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前庭神经科2018 2月20日;12:86.DOI:10338 9/FNSN.2018000 086.收集2018。

模拟ALS IPSC来源的运动神经元的蛋白质聚集和热休克反应。

作者信息

威斯康星医学院细胞生物学、神经生物学和解剖学系,美国WI州密尔沃基。

摘要

肌萎缩侧索硬化(ALS)是由上、下运动神经元选择性丢失引起的一种破坏性神经退行性疾病。只有10%的病例是由两个不同的基因中的一个突变引起的,而剩下的90%个可能是由尚未鉴定的遗传和环境因素的组合造成的。突变C9OFF72,SOD1TDP-43是家族性ALS的最常见原因,共同负责至少60%的这些病例。值得注意的是,尽管有很大程度的异质性,ALS的所有病例在大脑和脊髓中都有蛋白聚集物,其对SOD1、TDP-43、OPTN和/或P62具有免疫阳性作用。这些夹杂物通常被热休克蛋白(HSPs)阻止和清除,提示ALS运动神经元具有诱导热休克反应(HSR)的能力受损。因此,有证据表明,在ALS小鼠模型和人类尸检样本中诱导HSP减少与未受影响的对照相比。然而,Hsps在人类运动神经元蛋白质积累中的作用还没有完全阐明。在这里,我们从人类诱导的多能干细胞(IPSC)产生突变的神经细胞培养物中进行突变。SOD1,TDP-43C9OFF72. 在这项研究中,我们提供的证据表明,尽管缺乏明显的运动神经元损失,有一个不溶性,聚集倾向的蛋白质在IPSC衍生的运动神经元培养物的积累,但含量和水平随遗传背景而变化。此外,虽然IPSC衍生的运动神经元一般能够在暴露于热应激时诱导HSR,但蛋白聚集本身不足以诱导HSR或应激颗粒形成。因此,我们得出结论,ALS IPSC衍生的运动神经元概括疾病的关键早期病理特征,并未能内源性上调HSR响应于增加的蛋白质负担。

关键词

BAG3;C9ORF 72;HSPB1;HSPB8;OPTN;SOD1;TDP-43;应激颗粒

PMET:
二千九百五十一万五千三百五十八
PMCID:
PMC5826249
多伊:
10338 9/FNSN.2018000

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