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.2018年2月2日；8(5):1350-1360.
doi:10.7150/thno.22736。 2018年eCollection。

纳米颗粒工程CXCR4过表达脂肪来源干细胞靶向肿瘤缺氧

新疆 1, 克里斯汀·王 2, 塞尔吉奥·菲奇 2, 范阳 1 2
附属公司

纳米粒子工程CXCR4过度表达脂肪酸衍生干细胞靶向肿瘤缺氧

新疆等。 治疗诊断科技. .

摘要

低氧是恶性肿瘤的一个特征，通常与肿瘤侵袭性增加和治疗效果不佳有关。由于缺乏血管，有效的药物输送到缺氧肿瘤区域仍然具有挑战性。通过趋化因子SDF-1α及其受体CXCR4的信号传导在干细胞归巢至缺血以作为潜在的药物递送载体方面起着关键作用。为了利用这种靶向肿瘤缺氧的机制，我们开发了聚合物纳米颗粒诱导的CXCR4过度表达人类脂肪源干细胞（hADSC）。以多形性胶质母细胞瘤（GBM）为模型肿瘤，我们使用2D迁移分析和3D胶原水凝胶模型评估CXCR4-过度表达hADSCs体外靶向肿瘤缺氧的能力。与未转染的hADSC相比，CXCR4过度表达的hADSCs在缺氧时表现出更强的迁移反应，并穿透肿瘤球内的缺氧核心。当在小鼠颅内GBM异种移植物的对侧脑内注射CXCR4时，过度表达的hADSC表现出向GBM的长距离迁移，并优先穿透缺氧肿瘤核心。静脉注射也导致在皮下肿瘤模型中有效靶向肿瘤缺氧。总之，这些结果证实了聚合物纳米粒子诱导的CXCR4过度表达hADSC是靶向肿瘤缺氧的有效细胞载体，这可能广泛用于增强药物对各种癌症类型的传递。

关键词：C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）；脂肪干细胞；胶质母细胞瘤。；缺氧；恶性肿瘤；纳米颗粒。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
图1
含有人CXCR4 DNA的聚合物NP导致具有高细胞活性的hADSC中CXCR4的强烈上调。使用动态光散射对NPs（20:1 PBAE/pCXCR4）进行物理表征，揭示了尺寸分布（A）；NP的透射电子显微镜图像（B）和表面电荷（C）。CXCR4的表达通过（D）免疫荧光、（E）流式细胞术（**p<0.01）和（F）western blotting进行验证。比例尺=20μm。P、 通道。（G） MTS分析显示，未转染hADSC（定义为100%存活率）和转染NPs/pCXCR4的细胞（转染后48小时）之间的细胞存活率没有显著差异。N.S.，无显著差异。
图2
图2
低氧培养的GBM-衍生条件培养基（CM）增强了hADSC的迁移，hADSC中CXCR4-的过度表达进一步增强了迁移。（A） hADSC向肿瘤衍生条件培养基的跨孔介导的趋化迁移分析示意图。仅肿瘤生长培养基作为对照。（B） 与未转染的hADSC相比，CXCR4在hADSC中的过度表达增加了细胞向肿瘤衍生CM的迁移。低氧条件下产生的CM（O2，1%）进一步增强了hADSC和CXCR4-hADSC的迁移。用CXCR4拮抗剂AMD3100预培养hADSC，将hADSC和CXCR4过度表达的hADSC的迁移消除到与对照组相同的最低水平。hADSC用荧光染料PKH26染成红色；细胞核用Hoechst 33342标记为蓝色。比例尺=200μm。（C） 细胞迁移的量化。CM，条件培养基。αp<0.05 vs.hADSC从常氧状态向条件培养基迁移（O2, 20%);β与hADSC迁移至CM-Hypoxia相比p<0.05，γ与CXCR4-hADSC相比，p<0.05迁移至CM-Normoxia。（D） 缺氧显著上调U87MG胶质瘤细胞分泌的SDF-1α。缺氧条件下U87MG条件培养液中SDF-1α的含量（O2，1%）或常氧（O2，20%）用ELISA定量**P<0.01。
图3
图3
hADSC对3D肿瘤球体中的缺氧反应，并渗透到实体肿瘤球体中。（A） 肿瘤球体由一个常压外壳组成，围绕着一个缺氧核心。使用Hypoxyprobe-1试剂盒对3D多细胞胶质瘤球体进行低氧免疫培训。蓝色：细胞核DAPI染色。红色：缺氧区用缺氧Probe-1试剂盒（吡莫尼唑）染色。比例尺=100μm。（B） 示意图显示了模拟肿瘤细胞外基质（ECM）的球体和hADSCs三维共培养模型。（C） CXCR4-hADSC表现出更快的反应并在48小时内向肿瘤球体迁移，而hADSC则表现出中等程度的向肿瘤球体的倾向性。比例尺=600μm。（D） 极化为肿瘤球体的hADSC的定量**p<0.01；N.S.，不重要。（E） hADSC穿透实心肿瘤球体。胶质瘤球体迁移48小时后的共聚焦图像显示，一些红细胞渗入胶质瘤球体内部，并接触球体内部的缺氧细胞。Z轴叠加图像从球体顶部开始，间隔25μm，共100μm进入球体。红色：PKH 26标记的迁移细胞。绿色：GFP阳性肿瘤细胞（U87MG）。灰色：胶原基质的明亮区域。黄色箭头表示迁移的细胞。比例尺=300μm。（F） hADSC穿透肿瘤球体的定量*p<0.05**p<0.01；无显著差异；不适用。
图4
图4
CXCR4-过度表达的hADSCs增强了小鼠颅内GBM异种移植模型颅内移植5天后脑肿瘤缺氧核心的靶向性。（A） 实验设计示意图。颅内静脉注射。在颅内GBM肿瘤的对侧脑内注射hADSC。（B和C）典型的脑切片显示CXCR4-过度表达的hADSC和未转染的hADSCs在注射后5天在没有或有GBM异种移植物的小鼠脑组织中的迁移行为。（B） 在没有肿瘤的情况下，未转染的hADSC和CXCR4过度表达的hADSCs均未显示出任何迁移，并停留在注射部位。（C） 在存在脑肿瘤的情况下，hADSC（红色）表现出跨脑向肿瘤缺氧（绿色）的长程趋向性。CXCR4过度表达导致hADSC和缺氧肿瘤细胞的共同定位进一步增强。蓝色，细胞核DAPI染色。比例尺=1mm。（D） 肿瘤组织缺氧区的干细胞定量**p<0.01。
图5
图5
尾静脉注射后5天，CXCR4过度表达增加了小鼠皮下GBM异种移植模型肿瘤缺氧区hADSC的富集。（A） 实验设计示意图。静脉注射；SQ，皮下。（B） CXCR4低氧靶向皮下肿瘤组织中过度表达hADSC（C）和未转染hADSC的代表性切片。蓝色，细胞核DAPI染色；用吡莫硝唑染色的绿色肿瘤缺氧区；红色，hADSC标记PKH26。比例尺=100μm。（C） 肿瘤组织缺氧区的干细胞定量**p<0.01。
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