CD74 regulates complexity of tumor cell HLA class II peptidome in brain metastasis and is a positive prognostic marker for patient survival

doi:10.1186/s40478-018-0521-5

.2018年3月1日；6(1):18.

doi:10.1186/s40478-018-0521-5。

CD74调节脑转移中肿瘤细胞HLA-II类肽的复杂性，是患者生存的积极预后标志物

P S Zeiner公司^1 2, J Zinke（辛克）¹, D J科瓦列夫斯基^三 4, S伯纳茨¹, J蒂希², M W Ronellenfitsch公司², F托森⁵, 伯杰⁶, M T福斯特⁷, A穆勒⁸, J P斯坦巴赫^2 9, R贝肖纳¹⁰, J Wischhusen先生¹¹, H M Kvasnicka先生¹², K H板^1 9, 斯特凡诺维奇^三, B魏德¹³, M Mittelbronn先生^{1 9 14 15 16 17}, P N Harter公司^18 19

附属公司

¹德国梅因河畔法兰克福Heinrich-Hoffmann-Str.7，D-60528，Goethe-University爱丁格尔研究所（神经病学研究所）。
²德国法兰克福歌德大学森肯伯格神经肿瘤学研究所博士。
^三德国图宾根大学细胞生物学研究所免疫学系。
⁴Immatics Biotechnologies GmbH，德国图宾根。
⁵挪威卑尔根大学克里斯蒂安·格哈德·杰布森脑肿瘤研究中心和分子成像中心生物医学系。
⁶德国法兰克福歌德大学病毒学研究所。
⁷德国法兰克福歌德大学神经外科。
⁸卢森堡卫生研究所肿瘤学系，卢森堡，卢森堡。
⁹德国海德堡德国癌症研究中心DKFZ和德国癌症联合会DKTK合作伙伴网站，德国法兰克福/美因茨。
¹⁰德国图宾根大学病理学和神经病理学系。
¹¹德国乌尔兹堡大学妇科系。
¹²歌德大学，德国法兰克福Senckenberg博士病理研究所。
¹³德国图宾根大学皮肤科。
¹⁴卢森堡神经病理学中心（LCNP），3555，杜德兰格，卢森堡。
¹⁵卢森堡杜德兰格3555病理学系国家圣塔实验室。
¹⁶卢森堡大学卢森堡系统生物医学中心（LCSB），4361，Esch-sur-Alzette，卢森堡。
¹⁷NORLUX神经肿瘤实验室，卢森堡卫生研究所肿瘤科，1526，卢森堡。
¹⁸德国梅因河畔法兰克福Heinrich-Hoffmann-Str.7，D-60528，Goethe-University爱丁格尔研究所（神经病学研究所）。patrick.harter@kgu.de。
¹⁹德国海德堡德国癌症研究中心DKFZ和德国癌症联合会DKTK合作伙伴网站，德国法兰克福/美因茨。patrick.harter@kgu.de。

PMID： 29490700
预防性维修识别码：项目编号5831742
内政部： 10.1186/s40478-018-0521-5

CD74调节脑转移中肿瘤细胞HLA-II类肽的复杂性，是患者生存的积极预后标志物

P S Zeiner公司等。神经病理学学报. 2018.

.2018年3月1日；6(1):18.

doi:10.1186/s40478-018-0521-5。

作者

附属公司

¹德国梅因河畔法兰克福Heinrich-Hoffmann-Str.7，D-60528，Goethe-University爱丁格尔研究所（神经病学研究所）。
²德国法兰克福歌德大学森肯伯格神经肿瘤学研究所博士。
^三德国图宾根大学细胞生物学研究所免疫学系。
⁴Immatics Biotechnologies GmbH，德国图宾根。
⁵挪威卑尔根大学克里斯蒂安·格哈德·杰布森脑肿瘤研究中心和分子成像中心生物医学系。
⁶德国法兰克福歌德大学病毒学研究所。
⁷德国法兰克福歌德大学神经外科。
⁸卢森堡卫生研究所肿瘤学系，卢森堡，卢森堡。
⁹德国海德堡德国癌症研究中心DKFZ和德国癌症联合会DKTK合作伙伴网站，德国法兰克福/美因茨。
¹⁰德国图宾根大学病理学和神经病理学系。
¹¹德国乌尔兹堡大学妇科系。
¹²歌德大学，德国法兰克福Senckenberg博士病理研究所。
¹³德国图宾根大学皮肤科。
¹⁴卢森堡神经病理学中心（LCNP），3555，杜德兰格，卢森堡。
¹⁵卢森堡杜德兰格3555病理学系国家圣塔实验室。
¹⁶卢森堡大学卢森堡系统生物医学中心（LCSB），4361，Esch-sur-Alzette，卢森堡。
¹⁷NORLUX神经肿瘤实验室，卢森堡卫生研究所肿瘤科，1526，卢森堡。
¹⁸德国梅因河畔法兰克福Heinrich-Hoffmann-Str.7，D-60528，Goethe-University爱丁格尔研究所（神经病学研究所）。patrick.harter@kgu.de。
¹⁹德国海德堡德国癌症研究中心DKFZ和德国癌症联合会DKTK合作伙伴网站，德国法兰克福/美因茨。patrick.harter@kgu.de。

PMID： 29490700
预防性维修识别码：项目编号5831742
内政部： 10.1186/s40478-018-0521-5

摘要

尽管有多学科的局部和系统治疗方法，但大多数脑转移患者的预后仍然很差。包括人类白细胞抗原（HLA）抗原提呈机制在内的适应性和先天性抗肿瘤反应的作用尚不清楚。我们提供了脑转移瘤中HLAⅡ类抑素分子CD74的数据及其对HLA肽点复杂性的影响。我们分析了236例人脑转移瘤、原发性肿瘤和不同实体周围转移瘤的肿瘤细胞亚群中CD74和HLA II类的表达，并与包括总生存率在内的临床数据进行了关联。此外，我们评估了21例脑转移瘤中的整个DNA甲基化谱，包括CD74启动子甲基化和差异甲基化。我们分析了siRNA介导的CD74敲低对脑转移性黑色素瘤细胞系中HLA表达和HLA肽点组成的影响。我们观察到肿瘤细胞上CD74的表达是脑转移患者强有力的阳性预后标志物，并且与肿瘤浸润性T淋巴细胞（TIL）呈正相关。全DNA甲基组分析表明，CD74肿瘤细胞的表达可能通过CD74启动子甲基化进行表观遗传调控。CD74型^高的和TIL^高的肿瘤显示出不同的DNA甲基化模式，抗原处理和呈现的富集分数最高。此外，体外CD74敲除导致HLA II类肽圆顶复杂性降低，而HLA I类肽圆头未受影响。总之，我们的研究结果表明，脑转移瘤细胞中功能性HLA II类处理机制，即CD74的高表达和复杂的肿瘤细胞HLA肽段，似乎对患者更好的预后至关重要。

关键词：脑转移；CD74；HLAⅡ类；HLA肽球；肿瘤浸润淋巴细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

每个患者都获得了书面同意。研究方案得到了当地伦理委员会的批准（歌德大学医学院/法兰克福大学医学院GS-04/09，SNO-08-2015）。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

提交人声明他们没有利益冲突。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
CD74在人脑转移瘤中的表达。一非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤骨髓中CD74的免疫组织化学染色。b条CD74和panCK的示例显示在NSCLC BM中共同表达。**c（c）**所有被调查BM实体的H-Score平均值和平均标准误差（SEM）（平均CD74 H-Score值：癌NOS 79.4(n个 = 8); 结肠癌51.4(n个 = 10); 乳腺癌42.5(n个 = 31); 碾压混凝土133.9(n个 = 18); 非小细胞肺癌73.2(n个 = 56); SCLC 16.3条(n个 = 8); 黑色素瘤26.5(n个 = 96); 其他71.1(n个 = 9)).d日根据CD74表达进行中位分裂（中位H评分20）后，BM总队列和非小细胞肺癌和黑色素瘤亚队列的Kaplan-Meier生存分析

图2
CD74与HLAⅡ类和TIL的相关性。一HLAⅡ类成员和CD74的免疫组织化学染色显示黑色素瘤BM肿瘤细胞中的异质表达模式。CD74阳性髓系细胞被排除在进一步分析之外。b条免疫荧光双重染色显示大多数肿瘤中CD74和HLAⅡ类重叠。**c（c）**列联表显示，50%以上的CD74高表达肿瘤也显示HLAⅡ类高水平。d日,**e（电子）**和(如果)说明了不同BM实体中CD74表达和TIL之间的关联

图3
非小细胞肺癌骨髓中CD74启动子甲基化和全DNA甲基化模式。一来自NSCLC的21个BM中启动子相关CpG的平均β值。CD74低表达与平均β值显著增加相关。b条根据组合参数CD74高+TIL高（CD74 TIL高，n个 = 5，蓝色）与未显示这些联合特征的肿瘤（CD74 TIL低，n个 = 16，黄色）。分级聚类分析显示74个差异甲基化CpG（显示M值，未调整第页-价值< 0.0001，附加文件4：表S1）。**c（c）**生物过程的基因本体丰富分析(d日)免疫系统过程的基因本体充实分析

图4
使用脑寻求BM细胞系体外表达CD74。一不同脑寻求人骨髓细胞系CD74的免疫细胞化学研究。b条使用qPCR对CD74转录表达进行标准化。H1和H1_DL2细胞系在蛋白质和转录水平上显示出相似的结果（数据未显示）。**c（c）**未固定细胞系的FACS分析。阳性对照细胞系Raji在细胞表面显示CD74表达，而H1和SK-MEL-28细胞系在细胞表面不显示CD74

图5
CD74 siRNA介导的敲除对H1脑转移性黑色素瘤细胞HLA I类和II类机制的影响。一H1黑色素瘤细胞对CD74、HLAⅡ类分子和Ki67的免疫细胞化学。b条 + **c（c）**用Western blot分析siRNA介导的CD74敲除与siRNA对照(**c（c）**)根据拉明B1标准化蛋白质定量。d日siRNA-介导的CD74敲除与对照的qRT-PCR分析。**e（电子）**针对H1黑色素瘤细胞上HLA II类分子的FACS分析。H1 siRNA CD74与对照siRNA的差异转录表达(如果,克).如果TaqMan®阵列专注于人类抗原处理和HLA呈现机制的转录组(克)HLA I类和II类转录物的微阵列数据摘录

图6
siRNA介导的CD74敲低对H1脑转移性黑色素瘤细胞HLA II类肽顶的影响。一MS1强度和(b条)无标记定量质谱中HLA II类配体的鉴定数量（误差条表示平均值的标准误差（SEM））。**c（c）**CD74敲除与对照组差异表达源蛋白的火山图(d日)差异表达HLA II类源蛋白的DAVID功能注释聚类。**e（电子）**脑转移瘤细胞中CD74功能（左）和CD74敲低/下调（右）的后果的示意图。1：内质网和高尔基体中的HLAⅡ类和不变链复合物，2：HLAⅡ级隔室，3：蛋白酶处理不变链，CLIP片段保留并交换为抗原肽，4：CD74高表达时，肿瘤细胞表面表达复杂抗原，5：肿瘤细胞与CD4阳性淋巴细胞的相互作用；6：CD8阳性T细胞的招募；7：CD8或8：CD4阳性细胞的直接裂解。虚线表示受损的肿瘤细胞-淋巴细胞相互作用。XXX表示HLA II类配体。配体的多种颜色表示高肽复杂度

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1. Alexandrov LB、Nik-Zainal S、Wedge DC、Aparicio SAJR、Behjati S、Biankin AV、Bignell GR、Bolli N、Borg A、Borresen-Dale AL、Boyault S、Burkhardt B、Butler AP、Caldas C、Davies HR、Desmedt C、Eils R、Eyfjörd JE、Foekens JA、Greaves M、Hosoda F、Hutter B、Ilicic T、Imbeaud S、Imielinsk M、Jäger N、Jones DTW、Jonas D、Knapskog S、古美，Lakhani SR、López-Otín C、Martin S、Munshi NC、Nakamura H、Northcott PA、Pajic M、Papaemmanuil E、Paradiso A、Pearson JV、Puente XS、Raine K、Ramakrishna M、Richardson AL、Richter J、Rosenstiel P、Schlesner M、Schumacher TN、Span PN、Teague JW、Totoki Y、Tutt ANJ、ValdéS-Mas R、Van Buuren MM、Van’t Veer L、Vincent-Salomon A、Waddell n、，Yates LR、Zucman-Rossi J、Andrew Futreal P、McDermott U、Lichter P、Meyerson M、Grimmond SM、Siebert R、Campo E、Shibata T、Pfister SM、Campbell PJ、Stratton MR。人类癌症突变过程的特征。自然。2013;500:415–421. doi:10.1038/nature12477。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[3] Alexandrov LB、Nik-Zainal S、Wedge DC、Aparicio SAJR、Behjati S、Biankin AV、Bignell GR、Bolli N、Borg A、Borresen-Dale AL、Boyault S、Burkhardt B、Butler AP、Caldas C、Davies HR、Desmedt C、Eils R、Eyfjörd JE、Foekens JA、Greaves M、Hosoda F、Hutter B、Ilicic T、Imbeaud S、Imielinsk M、Jäger N、Jones DTW、Jonas D、Knapskog S、古美，Lakhani SR、López-Otín C、Martin S、Munshi NC、Nakamura H、Northcott PA、Pajic M、Papaemmanuil E、Paradiso A、Pearson JV、Puente XS、Raine K、Ramakrishna M、Richardson AL、Richter J、Rosenstiel P、Schlesner M、Schumacher TN、Span PN、Teague JW、Totoki Y、Tutt ANJ、ValdéS-Mas R、Van Buuren MM、Van’t Veer L、Vincent-Salomon A、Waddell n、，Yates LR、Zucman-Rossi J、Andrew Futreal P、McDermott U、Lichter P、Meyerson M、Grimmond SM、Siebert R、Campo E、Shibata T、Pfister SM、Campbell PJ、Stratton MR。人类癌症突变过程的特征。自然。2013;500:415–421. doi:10.1038/nature12477。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Barnholtz-Sloan JS、Sloan AE、Davis FG、Vigneau FD、Lai P、Sawaya RE。底特律大都会癌症监测系统确诊患者（1973年至2001年）脑转移的发病率。临床肿瘤学杂志。2004;22:2865–2872. doi:10.1200/JCO.2004.12.149。-内政部-公共医学

[6] Barnholtz-Sloan JS、Sloan AE、Davis FG、Vigneau FD、Lai P、Sawaya RE。底特律大都会癌症监测系统确诊患者（1973年至2001年）脑转移的发病率。临床肿瘤学杂志。2004;22:2865–2872. doi:10.1200/JCO.2004.12.149。-内政部-公共医学

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[9] Berghoff AS、Ricken G、Widhalm G、Rajky O、Dieckmann K、Birner P、Bartsch R、Höller C、Preusser M.肿瘤滤过性淋巴细胞和黑色素瘤脑转移中程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。组织病理学。2015;66:289–299. doi:10.1111/his.12537。-内政部-公共医学

[10] Berghoff AS、Ricken G、Widhalm G、Rajky O、Dieckmann K、Birner P、Bartsch R、Höller C、Preusser M.肿瘤滤过性淋巴细胞和黑色素瘤脑转移中程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。组织病理学。2015;66:289–299. doi:10.1111/his.12537。-内政部-公共医学

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