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.2018年6月；17（3）：e12742。
doi:10.1111/电话.12742。 Epub 2018年2月27日。

老年肝脏核层改变先驱因子Foxa2结合

霍利·惠顿 1, 拉里·辛格 2, 玛丽莎·帕特里克 3, 安德鲁·普莱斯 3, 费尔南多·奥索里奥 4, 卡洛斯·洛佩斯·奥廷 4 5, 伊琳娜·博奇基斯 1 3
附属公司

老年肝脏核层改变先驱因子Foxa2结合

霍利·惠顿等。 老化细胞. 2018年6月.

摘要

越来越多的证据表明，核膜异染色质的调节是代谢性疾病易感性和年龄依赖性代谢变化的基础，但其机制尚不清楚。在这里，我们使用层粘连蛋白B1 ChIP-Seq在年轻和老年肝细胞中描绘层粘连相关结构域（LAD），发现尽管层粘连基因B1在两个年龄段的结构域中占很大比例，但三分之一的层粘连B1相关区域在体内每个年龄段都是唯一结合的。仅在幼年肝脏中由层粘连蛋白B1占据的区域因叉头基序而丰富，受Foxa先锋因子的约束。我们还表明，Foxa2在Zmpste24突变小鼠中结合了更多的位点，这是一种类前体层粘连模型，类似于Foxa2在旧肝脏中的占有率增加。衰老和Zmpste24缺陷的肝脏具有几个特征，包括核层异常、Foxa2结合增加、PPAR和LXR依赖性基因表达降低以及脂肪肝。在老年肝脏中，额外的Foxa2结合与这些位点的层粘连B1和异染色质（H3K9me3占有率）的丢失相关。我们的观察结果表明，核层的变化与Foxa2结合的改变有关，从而使染色质开放，编码脂质合成和储存靶点的基因去表达，从而导致肝脂肪变性的病因学。

关键词：Foxa2；叉头因子；异染色质；脂质代谢；肝脏；核纹层。

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数字

图1
图1
拉明B1结合年轻和老年肝脏中不同的结构域。（a） 年轻和老年小鼠肝脏切片的核免疫荧光染色（Hoechst 332581:2000）。年轻肝脏的细胞核呈圆形（顶面），而老年肝脏的细胞核形状不规则且扭曲（底面）。（b） 用苏木精和伊红（H&E）染色的年轻和老年小鼠的代表性肝脏切片。在组织学切片上，由于老肝脏中存在脂滴，脂质积聚明显（箭头，底图）。（c） 中国IP（IP）‐Integrative Genome Viewer中的序列轨迹视图(IGV公司)常见叶片相关结构域(小伙子s） 发现于年轻和老年野生型(重量)男性肝脏，通过结合层粘连B1、H3K9me2和H3K9 me3染色质标记进行分析（顶部面板：chr4:146871271‐147892241，底部面板：chr 8:71777720‐71882785）。在每个条件下，从两个复制合并读取。提供了输入读取轨迹以进行比较。显示的区域大小x个‐Ch的轴和大小IP（IP）‐序列信号显示在年‐轴。（d） 维恩图显示了年轻和老年肝脏中层粘连蛋白B1的全基因组定位分析结果，识别出年轻和老年的1624个域和1519个域，其中1022个域被Epic称为年轻和老年肝中的结合域。（e） 层粘连蛋白B1（在年轻和老年肝脏中）在转录起始位点周围的分布(TSS公司). 每个存储箱（0至5 kb、5至50 kb、50至500 kb和>500 kb）的年轻和老年值（括号中）TSS公司显示在每个条的上方。大多数区域位于远端，距离TSS公司
图2
图2
层粘连蛋白B1结合的变化与层粘连基因B1的表达无关。（a） 仅在年轻人（顶部面板：chr10:2619000‐27329999和chr15:70812890‐71315108）和仅在老年肝细胞（底部面板：chr 8:11455379‐12704619和chr 4:45742267‐46497732）中与层粘连B1结合的基因组区域的示例，并将输入轨迹作为比较。区域大小如所示x个‐Ch的轴和大小IP（IP）‐序列信号显示在年‐轴。（b）信使核糖核酸的级别Lmna公司，编码层压板A和层压板C蛋白的基因，以及Lmnb1，通过定量编码层压板B1的基因RT公司–聚合酶链反应.同时信使核糖核酸的级别Lmna公司受到双重监管(t吨测试第页‐值<.01），表示最小1（c）对四只幼年（3个月）和四只年老（21个月）小鼠肝脏的蛋白核提取物进行Western blot分析，检测其对层粘连蛋白A/c、层粘连蛋白质B1、，塔塔公司盒结合蛋白(TBP（待定），加载控制）。虽然层粘连蛋白B1的蛋白水平也没有改变，但层粘连A的蛋白水平在老年肝脏中下降了（大约是老年肝脏的三倍，t吨测试第页值<.005）。蛋白质表达通过ImageJ量化，层粘连蛋白A和层粘连蛋白质B1的表达根据负荷控制标准化TBP（待定）（d）类似于叉头（福克斯）共识(第页值范围为1×10−35至1×10−21)幼年肝脏中与层粘连蛋白B1结合的位点过度表达，而Klf(第页‐值1×10−43)，速度1(第页‐值1×10−26)和Zeb1(第页‐值1×10−35)旧肝脏中的图案非常丰富
图3
图3
Foxa2在Zmpste24型变异肝脏。（a） 比较Foxa2结合的维恩图重量和Zmpste24型雄性小鼠肝脏缺陷，野生型对照组4960个结合位点，突变体8177个，其中1352个被PeakSeq称为两种因子结合。在每个条件下，从三个副本中合并数据。（b） Foxa2 Ch的热图比较IP（IP）覆盖年轻野生型对照（左侧面板）和Zmpste24型老年肝脏Foxa2结合位点的突变体（中图）（右图）。（c） Foxa2结合区域示例Zmpste24型肝脏缺陷（数据从每种情况下的三个重复数据中合并而来）类似于Foxa2在旧肝脏中的占有率（左面板：chr11:120206031‐120206930，中面板：chr 18:549880906‐54981605，右面板：chr15:81839701‐81840205）。年轻和老年肝脏的数据（从每种情况下的两个重复中合并）来自我们之前的研究（Bochkis等人，2014）。区域大小如所示x个‐Ch的轴和大小IP（IP）‐序列信号显示在年‐轴。（d） 三个野生型对照组和三个野生类型对照组蛋白核提取物的Western blot分析Zmpste24型突变小鼠肝脏（均为12周龄），具有抗FOXA公司2和塔塔公司盒结合蛋白(TBP（待定），装载控制，左侧面板）和抗体拉明B1和组蛋白H3（负荷控制，右侧面板）。（e） 叉头模型(第页值5.9×10−110)，Sox(第页值7.6×10−100),《服务贸易总协定》因素(第页值4.0×10−67)，以及博士‐1个受约束的元素PPAR（购电协议）核受体，在与Foxa2结合的序列中富集Zmpste24型男性突变体。（f） 创新路径分析(投资促进机构)与Foxa2占据的位点相关的基因Zmpste24型男性肝脏缺陷表明与核受体激活相关的功能类别外汇储备,LXR公司,PXR公司、和PPAR（购电协议）α在这些靶点中富集日志(第页‐值）显示在x个‐轴
图4
图4
Foxa2直接靶点在Zmpste24型突变体和脂肪肝表型。（a） 通过灵巧路径分析确定的过度表达路径的比较(投资促进机构)Foxa2的直接目标之间Zmpste24型缺乏小鼠和老年人差异表达基因重量肝脏(核糖核酸我们之前研究的序列数据（Bochkis等人，2014年）。（b） Foxa2直接靶点的肝毒性功能投资促进机构.“肝脏增生”(第页‐值1.75×10−16)和“肝脏脂肪变性”(第页值1.80v10−6)是最丰富的。（c） 中国IP（IP）旧肝细胞中两个新Foxa2位点的序列轨迹图Zmpste24型基因内含子中的突变体Pparg公司。从三个副本中合并读取以在中绑定Zmpste24型突变体及其控制的室友。年轻和老年肝脏的数据（从每种情况下的两个重复中合并）来自我们之前的研究（Bochkis等人，2014）。区域大小如所示x个‐Ch的轴和大小IP（IP）序列信号显示在年‐轴
图5
图5
Foxa2结合对应于层粘连B1占用减少的区域。（a） 老年肝脏中4434个Foxa2结合位点年轻和老年肝脏中层粘连蛋白B1覆盖率的平均分布（读数为每百万映射读数的归一化值）。老肝脏的拉明B1占用率下降。（b） 维恩图显示了年轻和老年肝脏中H3K9三甲基化的全基因组定位分析结果，确定了年轻人5276个区域和老年人4579个区域，其中2588个区域在两个年龄段都被称为结合区。（c） 站点周围5kb区域老肝Foxa2结合位点年轻和老肝H3K9me3信号覆盖图。（d） Foxa2结合区域示例（在旧肝脏和Zmpste24型突变体）对应于老肝脏中层粘连蛋白B1结合和H3K9me3水平的降低（顶部：chr5:92707448‐92723300，底部：chr18:11001433‐11048567）。年轻和老年肝脏的数据（从每种情况下的两个重复数据中合并而来）来自我们之前的研究（Bochkis等人，2014年），输入轨迹作为比较。区域大小如所示x个‐Ch的轴和大小IP（IP）‐序列信号显示在年‐轴
图6
图6
核膜的改变改变了先驱因子Foxa2的结合，从而导致肝脂肪变性。老龄化和Zmpste24型缺乏肝脏有几个共同的特征，包括核纤层异常、Foxa2结合增加、PPAR（购电协议）‐和LXR公司依赖性基因表达和脂肪肝。在老年肝脏中，额外的Foxa2结合与这些位点的层粘连B1和异染色质（H3K9me3占有率）的丢失相关。我们的观察结果表明，核层的变化与Foxa2结合的改变有关，从而使染色质开放，并抑制编码脂质合成和储存靶点的基因，这些基因有助于肝脂肪变性的病因
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