跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息,确保你在联邦政府政府网站。

HTTP服务器

该站点是安全的。
这个https(https)://确保您连接到官方网站,并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2018年7月;23(4):749-761.
doi:10.1007/s12192-018-0886-1。 Epub 2018年2月22日。

NR4A1通过促进CaMKII-帕金有丝分裂途径促进高脂肪相关内皮功能障碍

附属公司

NR4A1通过促进CaMKII-帕金有丝分裂途径促进高脂肪相关内皮功能障碍

裴莉等。 细胞应激伴侣. 2018年7月.

摘要

尽管Parkin介导的有丝分裂在内皮细胞凋亡和动脉粥样硬化进展中的上游调控因子尚不清楚,但Parkin相关的有丝吞噬对内皮细胞存活和动脉粥样硬化的发展至关重要。在本研究中,我们证明了核受体亚家族4 A组成员1(NR4A1)在体外氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)治疗下的主动脉内皮细胞(AECs)中或在体内从高脂肪治疗小鼠中分离出来的实际表达。较高的NR4A1水平与AEC凋亡、线粒体功能障碍和能量紊乱相关。在分子水平上,ox-LDL刺激增加NR4A1的表达,从而诱发Parkin介导的有丝分裂。过度的有丝分裂过度消耗线粒体质量,导致能量短缺和线粒体功能障碍。然而,NR4A1的缺失通过抑制过度的有丝分裂来保护AECs免受ox-LDL诱导的凋亡。此外,我们还发现NR4A1通过Ca2的转录后修饰调节Parkin激活+/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaMKII)。通过NR4A1激活的CaMKII诱导Parkin磷酸化激活。总之,我们的数据支持NR4A1/CaMKII/Parkin/有丝分裂在AEC凋亡和动脉粥样硬化形成中的作用,并为治疗动脉粥样硬化提供了新的见解,涉及内皮细胞活性、有丝分裂和NR4A1。

关键词:动脉粥样硬化;CaMKII;内皮细胞凋亡;线粒体;NR4A1。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1
图1
动脉粥样硬化在HFD小鼠中发生。在当前研究中,ApoE−/−用低脂饮食(LFD)和/或高脂饮食(HFD)对小鼠进行治疗。,b条12周后,对主动脉窦进行H&E染色,结果显示主动脉病变的大小显著增加,如典型图像所示()并通过量化(b条).c(c)主动脉窦油红O染色法测定脂质含量。d日分离主动脉弓中的蛋白,并通过western blotting分析CD31、α-SMA和波形蛋白的表达。小时主动脉弓促凋亡蛋白的变化*P(P) < 0.05.n个 = 10/组
图2
图2
NR4A1被高脂损伤激活,促进内皮细胞凋亡。,b条HFD或LFD治疗小鼠主动脉弓中NR4A1的表达。c(c)体外使用ox-LDL模拟高脂肪损伤,并采用MTT法评估细胞活力。d日,e(电子)TUNEL分析显示ox-LDL处理显著增加了凋亡细胞的数量。(f),ox-LDL处理下NR4A1的体外表达。同时,使用针对NR4A1的siRNA,并进行蛋白质印迹以分析敲除效率。小时,凋亡细胞的台盼蓝染色。ox-LDL处理下NR4A1的敲除明显减少了台盼蓝阳性细胞的数量。j个western blotting检测ox-LDL处理下NR4A1沉默的凋亡细胞的变化*P(P) < 0.05与对照组#P(P) < 0.05 vs.ox-LDL + si-Ctrl组
图3
图3
NR4A1促进了高脂损伤下的线粒体功能障碍。,b条线粒体电位的JC1染色。c(c)有无NR4A1击倒mPTP的开放率。d日,e(电子)流式细胞术用于分析mROS的产生。(f)免疫荧光法检测线粒体cyt-c向细胞质和细胞核的渗漏。k个采用蛋白质印迹法分析线粒体凋亡蛋白的变化*P(P) < 0.05与对照组#P(P) < 0.05 vs.ox-LDL + si-Ctrl组
图4
图4
NR4A1增强了Parkin相关的有丝分裂。e(电子)western blotting检测线粒体活性。(f),线粒体和溶酶体共染色的丝裂原吞噬免疫荧光分析。计数有丝分裂的数量*P(P) < 0.05与对照组#P(P) < 0.05 vs.ox-LDL + si-Ctrl组
图5
图5
NR4A1激活的线粒体吞噬加重了线粒体能量功能障碍。NR4A1敲除或通过FCCP激活有丝分裂的ATP生成。b条,c(c)状态3和状态4线粒体呼吸功能与NR4A1敲除和线粒体吞噬激活。d日小时western blotting分析线粒体呼吸复合物的变化*P(P) < 0.05与对照组#P(P) < 0.05 vs.ox-LDL + si控制组@P(P) < 0.05 vs.ox-LDL + si-NR4A1组
图6
图6
NR4A1通过CaMKII途径调节Parkin活性。c(c)CaMKII抑制剂KN93作为阴性对照组,降低CaMKI和Parkin的表达。d日,e(电子)NR4A1敲低或CaMKII抑制的有丝分裂活性。(f)具有NR4A1敲除和CaMKII抑制的caspase 9活性*P(P) < 0.05与对照组#P(P) < 0.05 vs.ox-LDL组

类似文章

引用人

工具书类

    1. Abdou HS、Villeneuve G、Tremblay JJ。钙信号通路通过涉及核受体NR4A1和类固醇生成急性调节蛋白的转录级联调节间质细胞类固醇生成。内分泌学。2013;154:511–520. doi:10.1210/en.2012-1767。-内政部-公共医学
    1. Bravo-San Pedro JM、Kroemer G、Galluzzi L.心血管疾病中的自噬和有丝分裂。Circ Res.2017年;120:1812–1824. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.311082。-内政部-公共医学
    1. Caja S,Enriquez JA公司。内皮细胞中的线粒体:环境线索的传感器和整合器。氧化还原生物。2017;12:821–827. doi:10.1016/j.redox.2017.04.021。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Camare C、Pucelle M、Negre-Salvayre A、Salvayre R.动脉粥样硬化斑块中的血管生成。氧化还原生物。2017;12:18–34. doi:10.1016/j.redox.2017.01.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Chatterjee S、Bedja D、Mishra S、Amuzie C、Avolio A、Kass DA、Berkowitz D、Renehan M。抑制鞘糖脂合成可改善喂食高脂肪和高胆固醇饮食的载脂蛋白E−/-小鼠和兔子的动脉粥样硬化和动脉僵硬。循环。2014;129:2403–2413. doi:10.1116/循环AHA.113.007559。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

物质