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.2018年3月;15(3):2365-2373.
doi:10.3892/etm.2017.5679。 Epub 2017年12月27日。

TRIM-14靶向治疗通过核因子-κB信号通路抑制骨肉瘤侵袭性

附属公司

TRIM-14靶向治疗通过核因子-κB信号通路抑制骨肉瘤侵袭性

李一炯等。 实验治疗学. 2018年3月.

摘要

骨肉瘤是癌症相关死亡的最常见原因,由于缺乏有效的治疗靶点,严重影响骨肉瘤患者的生活质量和平均生存率,其预后尚未完全阐明。研究表明,三分基序包含(TRIM)-14是TRIM蛋白家族的成员,在肿瘤进展和转移中起重要作用,并促进骨癌的血管生成、侵袭和凋亡抵抗。在本研究中,构建了靶向TRIM-14的嵌合抗体(Chanti-TRIM),并在骨肉瘤细胞和异种移植小鼠中研究了TRIM-14靶向治疗的分子机制。用10-160 mg/ml Chanti-TRIM培养U-2OS细胞后,分析其生长、迁移和侵袭特性。Chanti-TRIM处理后检测到U-2OS细胞凋亡。用Chanti-TRIM处理U-2OS细胞,分析基质金属蛋白酶(MMP)-9介导的核因子-κB(NF-κB)信号通路。研究Chanti-TRIM对U-2OS荷瘤异种小鼠的抑制作用。我们的结果表明,中和TRIM-14的表达显著抑制骨肉瘤细胞的生长、迁移和侵袭,在体外体内。我们发现TRIM-14缺失会降低细胞活力并诱导细胞凋亡在体外此外,我们发现Chanti-TRIM通过MMP-9介导的NF-κB信号通路抑制顺铂诱导的生长和促进凋亡。此外,我们观察到Chanti-TRIM治疗抑制骨肉瘤生长体内组织学分析表明,Chanti-TRIM治疗的肿瘤中凋亡小体增多,NF-κB核转位因子(包括Ikkβ、p65和IkBα)减少。总之,这些结果表明Chanti-TRIM显著抑制骨肉瘤的进展,表明Chanti-TRIM可能是一种潜在的抗癌药物,通过激活骨肉瘤NF-κB通路发挥作用。

关键词:圣咏三分主题;核因子-κB;骨肉瘤;靶向治疗;包含三部分主题-14。

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数字

图1。
图1。
TRIM-14在骨癌细胞和临床骨肉瘤组织中的表达。(A) 骨肉瘤细胞中TRIM-14的mRNA和(B)蛋白表达水平。(C) 通过免疫组织化学染色测定骨肉瘤组织(临床I–IV期)中TRIM-14的表达水平。(D) TRIM-14蛋白表达水平与骨肉瘤临床分期的关系。数据表示为三个独立实验平均值的平均值±标准误差**P<0.01。TRIM-14,三部分基序蛋白-14。
图2。
图2。
Chanti-TRIM对U-2OS细胞中TRIM-14的亲和力分析在体外(A)Chanti-TRIM和TRIM-14亲和力的ELISA分析。(B) Chanti-TRIM对TRIM-14特异性的Western blot分析。(C) Chanti-TRIM治疗后骨肉瘤细胞中TRIM-14的mRNA表达水平。(D) Chanti-TRIM处理的U-2OS细胞中TRIM-14含量的免疫荧光染色分析。数据表示为三个独立实验平均值的平均值±标准误差**P<0.01。TRIM-14,三分基序蛋白-14;异硫氰酸荧光素。
图3。
图3。
Chanti-TRIM抑制骨肉瘤细胞的生长和侵袭性,并促进其凋亡。(A) Chanti-TRIM处理的和TRIM-14处理的U-2OS细胞在处理24、48和72小时后的生长。用Chanti-TRIM、TRIM-14或PBS治疗后U-2OS细胞(C)迁移和(D)侵袭的分析。(E)用Chanti-TRIM、TRIM-14或PBS处理后顺铂诱导的U-2OS凋亡的评估。数据表示为三个独立实验平均值的平均值±标准误差**P<0.01。TRIM-14,三部分基序蛋白-14。
图4。
图4。
TRIM-14通过NF-κB信号通路调节骨肉瘤细胞的生长和侵袭性。(A) Chanti-TRIM或TRIM-14治疗后U-2OS细胞中MMP-9和(B)及CCND1蛋白的表达水平。Chanti-TRIM-或TRIM-14处理的U-2OS细胞中(C)BcL-XL、(D)VEGF-C和(E)C-Myc的表达水平分析**P<0.01。TRIM-14,三分基序蛋白-14;基质金属蛋白酶-9;CCND1、cyclin D1基因;BcL-XL,超大型B细胞淋巴瘤;血管内皮生长因子-C;c-Myc,Myc原癌基因蛋白。
图5。
图5。
(A) 用Chanti TRIM或TRIM-14处理后U-2OS细胞中p65、IKK-β和IκBα表达水平的蛋白质印迹分析。(B) 用Chanti-TRIM或TRIM-14处理后U-2OS细胞的NF-κB活性。(C) MMP-9过度表达对Chanti-TRIM抑制U-2OS细胞p65、IKK-β和IκBα表达水平的影响。数据表示为三个独立实验平均值的平均值±标准误差**P<0.01。TRIM-14,三分基序蛋白-14;核因子-κB;基质金属蛋白酶-9;核因子κ-B激酶亚基β;IkBα、NF-κB抑制剂α。
图6。
图6。
Chanti-TRIM抑制TRIM-14表达有助于骨肉瘤的消退体内(A)在用Chanti TRIM或对照治疗后测量平均肿瘤体积。(B) 实验小鼠的肿瘤重量。(C) Chanti-TRIM治疗和控制肿瘤中TUNEL阳性凋亡细胞的分析。(D) 通过免疫组织化学染色测定Chanti-TRIM治疗和控制肿瘤中p65、Ikβ和IkBα的表达水平。(E) Chanti-TRIM治疗和控制肿瘤的NF-κB荧光素酶活性。(F) Chanti-TRIM治疗和控制肿瘤中MMP-9和NF-κB表达水平的代表性图像。数据表示为三个独立实验平均值的平均值±标准误差**P<0.01。TRIM-14,三分基序蛋白-14;核因子-κB;基质金属蛋白酶-9。

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