Prognostic value and functional role of ROCK2 in pediatric Ewing sarcoma

doi:10.3892/ol.2017.7571

.2018年2月；15(2):2296-2304.

doi:10.3892/ol.2017.7571。 Epub 2017年12月8日。

ROCK2在儿童尤因肉瘤中的预测价值和功能作用

加布里埃拉·马西尔·维埃拉¹, 加布里埃拉·莫利纳里·罗伯托², 雷吉娅·卡罗琳·里拉^三, 爱德华·恩格尔⁴, 路易斯·冈萨加音调⁴, 玛丽亚·索尔·布拉塞斯科⁵

附属公司

¹巴西圣保罗大学里贝罗·普雷托医学院遗传学系，邮编14040-901。
²巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院里贝奥·布雷托地区血液中心，邮编：14040-901。
^三巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院运动系统生物力学、医学和康复系，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。
⁴巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院儿科，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。
⁵巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托哲学、科学和文学学院生物系，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。

PMID： 29434937
预防性维修识别码： PMC5777092
内政部： 2017年7月27日10时3892分

ROCK2在儿童尤因肉瘤中的预测价值和功能作用

加布里埃拉·马谢尔·维埃拉等。 Oncol Lett公司. 2018年2月.

.2018年2月；15(2):2296-2304.

doi:10.3892/ol.2017.7571。 Epub 2017年12月8日。

作者

附属公司

¹巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院遗传学系，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。
²巴西圣保罗大学里贝罗·普雷托医学院区域血液中心，里贝罗·普雷托，邮编14040-901。
^三巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院运动系统生物力学、医学和康复系，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。
⁴巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院儿科，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。
⁵巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托哲学、科学和文学学院生物系，里贝奥·布雷托，SP 14040-901。

PMID： 29434937
预防性维修识别码： PMC5777092
内政部： 2017年7月27日10时3892分

摘要

尤因肉瘤（EWS）是一种高度侵袭性骨癌，影响儿童和青少年。尽管多模式治疗取得了进展，但诊断时出现转移的患者的5年无事件生存率仍保持在25%。作为肌动蛋白组织的关键调节因子，Rho相关的线圈蛋白激酶ROCK1和ROCK2与癌症传播和预后不良有关。最近，在体外数据表明ROCK2是治疗EWS的分子靶点。尽管如此，仍有必要对这种激酶失调在EWS中的作用进行更深入的研究。在这方面，本研究旨在评估ROCK1和ROCK2在23个儿科肿瘤样本中的表达，并通过功能测定验证其药理学抑制作用的前景。我们的结果显示，大多数样本中的ROCK1和ROCK2免疫染色阳性（分别为75%和65%）。尽管与其他预后特征（huvos分类、，第1层/EWS观察病情、复发、转移或死亡）。与存活率的关联只是暗示。在EWS细胞系（SK-ES-1和RD-ES）中也发现这两种激酶的明显蛋白表达。用选择性ROCK抑制剂治疗不会改变细胞活力或迁移在体外然而，在使用SR3677（ROCK2抑制剂）和羟基法舒地尔（泛抑制剂）治疗后，观察到侵袭性显著增加。因此，尽管我们研究中的大多数EWS样本显示ROCK1和ROCK2阳性，但与预后缺乏显著关联，并且对其抑制缺乏适当的反应在体外不支持将其作为治疗转移性肿瘤的治疗靶点。更大规模的队列研究可能提供更多证据，证明ROCK激酶在EWS生理病理学中是否具有特定作用。

关键词：尤因肉瘤；岩石；表达；抑制；目标。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
儿童EWS中ROCK1和ROCK2免疫检测染色的代表性显微照片，以及根据ROCK1与ROCK2蛋白谱得出的患者生存曲线。（A） ROCK1和ROCK2分别为正模式和负模式。（B）总体生存曲线。（C）无事件生存曲线。卡普兰-迈耶曲线。对数库测试。原始放大倍数，×200。ROCK，Rho相关的含有蛋白激酶的卷曲螺旋；EWS，尤因肉瘤。

**图2。**
EWS细胞系中ROCK1和ROCK2的相对表达。（A）原代成骨细胞系和EWS细胞系RD-ES和SK-ES-1中ROCK1和ROCK2的相对mRNA表达水平。与RD-ES和SK-ES-1分别为1.97倍和1.68倍的原代成骨细胞系相比，发现ROCK2（而非ROCK1）的表达显著更高（P=0.03）。每列代表平均值±标准偏差。（B） SK-ES-1和RD-ES细胞系中ROCK1、ROCK2和内源性GAPDH的蛋白表达水平。发现这两种激酶的表达水平具有可比性。ROCK，Rho相关的含有蛋白激酶的卷曲螺旋；EWS，尤因肉瘤；FC，折叠变化。

**图3。**
RD-ES和SK-ES-1细胞系的细胞生长不受ROCK1和ROCK2抑制的影响。（A）在RD-ES和SK-ES-1细胞系中，经药物GSK429286、SR3677和羟基法舒地尔治疗48、72和96小时后，相对于对照（DMSO）的细胞存活率。（B）药物GSK429286、SR3677和羟基法舒地尔治疗24小时后RD-ES和SK-ES-1细胞系的细胞周期分析。（C）药物GSK429286、SR3677和羟基法舒地尔治疗48小时后RD-ES和SK-ES-1细胞系的克隆生成能力分析。每列表示至少三个独立实验的平均值±标准偏差。ROCK，Rho相关的含有蛋白激酶的卷曲螺旋；二甲基亚砜。

**图4。**
SK-ES-1细胞系的迁移和侵袭能力不受ROCK1和ROCK2抑制的影响。（A）在时间0和用对照（DMSO）和药物GSK429286、SR3677和羟基法舒地尔治疗24小时后，通过伤口愈合测定的迁移能力。通过Motic Images Plus v2.0软件（Motic China Group Co.，Ltd.）测量间隙闭合。（B）治疗24小时后通过Matrigel试验测定侵入能力。用SR3677（50 nM）和羟基法舒地尔（8µM）治疗后观察到侵袭增加，表明ROCK2抑制后有刺激作用。数据表示至少三个独立实验的平均值±标准偏差。通过Student t检验进行统计分析。(^#)没有完整的临床病理数据；（*）显著P值（Fisher精确检验，双尾）。ROCK，Rho相关的含有蛋白激酶的卷曲螺旋；二甲基亚砜。

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