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.2018年2月；15(2):1330-1338.
doi:10.3892/etm.2017.5539。 Epub 2017年11月22日。

AG490通过抑制JAK2/STAT3介导的HMGB1在蛛网膜下腔出血中的调节改善早期脑损伤

济阳安 1, 庞洪刚 2, Ting-秦皇 2, 金宁松 2, 李丹东 2, 赵勇林 2, 徐东马 2
附属公司

AG490通过抑制JAK2/STAT3介导的HMGB1在蛛网膜下腔出血中的调节改善早期脑损伤

济阳安等。 实验治疗学. 2018年2月.

摘要

高迁移率族框1（HMGB1）是一种典型的损伤相关分子模式，在病理性炎症反应中起重要作用。体外研究表明，Janus激酶2（JAK2）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号通路参与调节HMGB1表达，介导炎症反应。因此，本研究的目的是评估JAK2/STAT3通路在蛛网膜下腔出血（SAH）依赖性HMGB1调节中的作用，使用体内大鼠模型。通过血管内穿孔建立SAH模型。采用Western blotting、免疫组化和免疫荧光分析SAH后HMGB1的表达。此外，还评估了SAH后AG490对JAK2/STAT3磷酸化、HMGB1表达和脑损伤的影响。本研究结果表明，SAH后JAK2/STAT3显著磷酸化（P<0.05），HMGB1总蛋白水平显著升高（P<0.05。此外，SAH后细胞溶质HMGB1水平呈先升高后降低的趋势，而SAH后细胞核HMGB1的水平呈相反的趋势，先降低后升高。SAH后给予AG490显著抑制JAK2/STAT3磷酸化（P<0.05），抑制HMGB1的表达和移位，减少皮层细胞凋亡、脑水肿和神经功能缺损。这些结果表明JAK2/STAT3通路参与了SAH后HMGB1的调节。

关键词：AG490；Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3信号通路；高迁移率组盒1；神经元凋亡；蛛网膜下腔出血。

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数字

图1。
图1。
SAH后的组织病理学改变。（A） 插图：观察点，血液清晰可见。（A） 假手术组正常大鼠脑组织形态正常，神经元和胶质细胞结构清晰。SAH诱导后（B）6小时、（C）1天和（D）3天收获的样品。观察到损伤细胞，其特征是细胞收缩、固缩和染色质碎裂（箭头所示），SAH后大量出现。比例尺，200µm；苏木精-伊红染色。放大倍数，×100。
图2。
图2。
SAH后HMGB1表达。HMGB1在正常（Sham）大鼠脑细胞中广泛表达，主要储存在细胞核中。与Sham组相比，SAH后6 h HMGB1表达细胞数量减少。SAH后第1天和第3天，HMGB1阳性免疫染色细胞数量与Sham组相比显著增加。数据表示为平均值±标准偏差*与Sham相比，P<0.05。比例尺，50µm。放大倍数，×200。蛛网膜下腔出血；HMGB1，高迁移率组盒1；SAH诱导后6h；SAH诱导1天，SAH诱导后1天；SAH诱导后第3天，即第3天。
图3。
图3。
SAH后HMGB1动态变化和JAK2/STAT3磷酸化。（A） 与Sham组相比，SAH后6 h、1 d和3 d磷酸化JAK2和STAT3相对于β-actin的水平显著升高。（B） SAH后6小时未观察到HMGB1总表达的显著增加；然而，与Sham组相比，在第1天显示出显著增加。然后，该水平在第3天降至基线水平。（C） 与Sham组相比，SAH后6h和1d细胞质HMGB1水平显著升高；然而，该水平在第3天下降。（D） 与Sham组相比，SAH后6h核HMGB1显著降低；然而，与Sham组相比，该水平在第1天和第3天增加。β-actin和LMNB1被用作内部参照物。数据表示为平均值±标准偏差*与Sham组相比，P<0.05。HMGB1，高迁移率组盒1；JAK2/STAT3、Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3；蛛网膜下腔出血；SAH诱导后6h、6h；SAH诱导1天，SAH诱导后1天；SAH诱导后第3天；p、 磷酸化；LMNB1，拉明B1。
图4。
图4。
AG490的监管效果。（A） 与SAH组和SAH+DMSO组相比，AG490显著抑制SAH后JAK2/STAT3磷酸化。（B） 与SAH组和SAH+DMSO组相比，SAH后AG490给药抑制了HMGB1的总、（C）细胞质和（D）核表达。β-actin和LMNB1被用作内部参照物。数据表示为平均值±标准偏差*与Sham组相比P<0.05；#与SAH和SAH+DMSO组相比，P<0.05。JAK2/STAT3、Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3；蛛网膜下腔出血；二甲基亚砜；LMNB1，拉明B1。
图5。
图5。
SAH后第1天给予AG490后HMGB1易位（绿色）的免疫荧光图像。（A） 在Sham组中，HMGB1主要储存在细胞核中，而HMBG1在胞浆中没有表达。（B）SAH组和（C）SAH+DMSO组分别在没有或有DMSO给药的情况下在细胞核外周显示出阳性的HMGB1免疫荧光，这表明HMGB1在SAH后易位到胞质溶胶中。（D） SAH+AG490组显示，AG490给药抑制HMGB1核表达及其向胞浆的移位。比例尺，100µm。放大倍数，×400。HMGB1，高迁移率组盒1；蛛网膜下腔出血；二甲基亚砜；DAPI，4,6′-二氨基-2-苯基吲哚，二氢氯化物。
图6。
图6。
TUNEL染色检测AG490对SAH后神经元凋亡的影响。凋亡细胞被染成棕色。（A） Sham组大鼠大脑皮层未见凋亡。与Sham组相比，（B）SAH组和（C）SAH+DMSO组在SAH后未使用或使用DMSO后，凋亡细胞数量分别显著增加。（D） 与SAH+DMSO组相比，AG490给药抑制SAH后神经元凋亡。数据表示为平均值±标准偏差*与Sham组相比P<0.05；#与SAH和SAH+DMSO组相比，P<0.05。比例尺，50µm。放大倍数，×400。蛛网膜下腔出血；末端脱氧核苷酸转移酶dUTP镍标记；二甲基亚砜。
图7。
图7。
SAH后第1天服用AG490后的脑水肿和神经功能缺损评估。（A） SAH后第1天，SAH组和SAH+DMSO组的脑含水量显著高于Sham组。与SAH组和SAH+DMSO组相比，服用AG490显著减轻SAH后的脑水肿；（B） SAH后第1、3和7天，SAH组和SAH+DMSO组的神经系统评分显著低于Sham组。然而，与SAH和SAH+DMSO组相比，SAH+AG490组在SAH后第1、3和7天的神经功能缺损显著改善。数据表示为平均值±标准偏差*与SAH和SAH+DMSO组相比，P<0.05。蛛网膜下腔出血；二甲基亚砜。
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