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.2018年2月；15(2):1225-1232.
doi:10.3892/etm.2017.5575。 Epub 2017年11月27日。

小檗碱通过磷脂酰肌醇3-激酶/RAC-α丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶和核因子-κB信号通路抑制缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞炎症反应和凋亡

王立新 1, 郝马 1, 严雪 1, 海燕石 1, 腾马 1, 崔晓正 1
附属公司

小檗碱通过磷脂酰肌醇3-激酶/RAC-α丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶和核因子-κB信号通路抑制缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞炎症反应和凋亡

王立新等。 实验治疗学. 2018年2月.

摘要

心肌缺血再灌注损伤是最常见的心血管疾病之一，可导致心肌组织的严重损伤和功能障碍。以前的研究表明，小檗碱对心血管疾病有改善作用。本研究进一步研究了小檗碱对小鼠缺血再灌注损伤的作用及其潜在机制。用小檗碱治疗后，测定血清中的炎症标志物和心肌细胞中的炎症蛋白水平。此外，还研究了黄连素治疗后心肌细胞的凋亡情况。分析小檗碱治疗后心肌细胞凋亡相关基因表达水平和凋亡信号通路。还分析了小檗碱治疗后心肌细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/RAC-α丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶（AKT）和核因子（NF）-κB信号通路。组织学分析用于分析小檗碱在缺血再灌注损伤中的潜在益处。本研究证实，缺血再灌注损伤小鼠模型心肌细胞的炎症反应和炎症因子减少。机制分析表明，小檗碱抑制心肌细胞凋亡蛋白酶激活因子1、caspase-3和caspase-9的表达。Bcl2相关细胞死亡激动剂、Bcl-2样蛋白1和细胞肿瘤抗原p53的表达上调。在小鼠缺血再灌注损伤模型的心肌细胞中，NF-κB p65的表达、NFκB激酶亚单位β抑制剂（IKK-β）、NF-κ子B抑制剂α（IκBα）和NF-κ·B活性受到抑制。总之，本研究结果表明，在小鼠缺血再灌注损伤模型中，小檗碱通过NF-κB信号通路抑制炎症反应，并通过PI3K/AKT信号通路抑制心肌细胞凋亡。这些结果表明，小檗碱是治疗缺血再灌注损伤患者的潜在药物。

关键词：细胞凋亡；小檗碱；炎症；缺血再灌注损伤；核因子-κB；磷脂酰肌醇3-激酶/RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

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数字

图1。
图1。
小檗碱降低缺血再灌注损伤小鼠模型血清中炎症标记物的表达。（A） CRP浓度。（B） 淋巴细胞百分比。（C） 降钙素原浓度。（D） HMGB1浓度**与对照组相比，P<0.01。CRP、C反应蛋白；HMGB1，高迁移率族蛋白B1。
图2。
图2。
小檗碱通过NF-κB信号通路调节炎症因子的表达。缺血再灌注损伤小鼠血清中（A）IL-6和（B）IL-10的表达。（C） NF-κB p65、IKK-β和IκBα在实验小鼠心肌细胞中的表达。（D） 实验小鼠心肌细胞中的NF-κB活性。抑制NF-κB表达后心肌细胞中（E）IL-6和（F）IL-10的表达*与对照组相比，P<0.05，**P<0.01。NF，核因子；白细胞介素；核因子-κB激酶亚单位β抑制剂IKK-β；IκBα、NF-κB抑制剂α；NF-κBPr，核因子-κB的启动子。
图3。
图3。
小檗碱通过PI3K/AKT介导的线粒体凋亡信号通路调节心肌细胞的凋亡。（A） 小檗碱治疗后实验小鼠心肌细胞凋亡。（B）Apaf-1、caspase-3和caspase-9的表达；（C） Bad、Bcl-xl和p53；（D）心肌细胞中的PI3K和AKT。（E） 抑制PI3K对小檗碱抗心肌细胞凋亡作用的影响。（F） 抑制PI3K对心肌细胞Bcl-xl和p53表达的影响在体外.**与对照组相比，P<0.01。PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；AKT、RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；Apaf-1，凋亡蛋白酶激活因子1；Bad，Bcl2-相关细胞死亡激动剂；Bcl-xl，Bcl-2-样蛋白1；p53，细胞肿瘤抗原p53。
图4。
图4。
小檗碱改善缺血再灌注损伤小鼠的心肌功能。（A） 小檗碱治疗的缺血再灌注损伤小鼠的血脂水平、（B）心率和（C）心肌损伤面积。（D） 小檗碱治疗缺血再灌注损伤小鼠心肌细胞的周长碎片和分割。放大倍数，×40**与对照组相比，P<0.01。
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