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.2018年2月1日：24:643-651。
doi:10.12659/msm.908237。

大黄素是一种中草药，通过调节过氧化物酶体增殖因子激活受体-γ（PPAR-γ）和内皮一氧化氮合酶（eNOS）信号通路抑制培养的人主动脉内皮细胞再氧化诱导的损伤

寿晓玲 1, 周荣芳 1, 朱丽月 2, 任爱华 1, 王磊（Lei Wang） 1, Yan Wang（王燕） 1, 周建美 1, 刘新文 1, 王伯忠 1
附属公司

中药大黄素通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）和内皮一氧化氮合酶（eNOS）信号通路抑制培养人主动脉内皮细胞的复氧损伤

寿晓玲等。 医学科学Monit. .

摘要

背景缺血再灌注损伤与血管功能障碍相关。本研究旨在探讨中药大黄素在培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）缺氧再氧损伤中的作用及其对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）和内皮一氧化氮合酶（eNOS）信号通路表达的影响。材料与方法采用体外培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）建立低氧再氧模型。比色法评估过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）的活性。Western blotting检测PPAR-γ和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和Western blotting检测炎症细胞因子、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达。用二氨基荧光素-FM二乙酸酯（DAF-FM-DA）荧光法检测一氧化氮（NO）的生成。免疫沉淀法检测热休克蛋白（HSP）90与eNOS的分子偶联。结果HAEC缺氧再氧损伤以时间依赖性方式降低PPAR-γ、eNOS、NO生成和HSP90/eNOS分子偶联的活性和磷酸化。低氧再氧以时间依赖的方式增加炎症细胞因子TNF-α、IL-6和IL-8的水平。大黄素治疗以浓度依赖的方式恢复了HAECS中PPAR-γ活性和磷酸化、eNOS磷酸化和HSP90/eNOS偶联，PPAR-β抑制剂GW9662和eNOS抑制剂L-NAME逆转了这一过程。GW9662治疗使大黄素对HSP90/eNOS偶联的恢复受到损害。结论内皮细胞炎症介质诱导的体外低氧再灌注（缺血再灌注损伤）模型表明，大黄素恢复了PPAR-γ和eNOS通路的活性。

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数字

图1
图1
培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）暴露于缺氧再氧和时间依赖性炎症细胞因子表达。左上半部分显示了暴露于缺氧复氧0、12和24小时培养的HAEC中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6和白介素-8的免疫印迹。左下角的柱表示分别暴露于低氧再氧0、12和24小时培养的HAEC中TNF-α（浅蓝色柱）、IL-6（深蓝色柱）和IL-8（蓝色柱）的相对表达水平（归一化为GAPDH）。此图右侧的柱表示分别暴露于低氧再氧0、12和24小时的培养HAEC培养基上清液中检测到的TNF-α（浅蓝色柱）、IL-6（深蓝色柱）和IL-8（蓝色柱）浓度。a.和b.之间差异显著（p<0.05）。；b、c组间差异有显著性（p<0.05）。
图2
图2
培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）暴露于低氧再氧环境中，并表达过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。(A类)柱显示450nm处检测到的光密度（O.D），表明培养的HAECS中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）的活性，分别暴露于缺氧再氧0、12和24小时。(B类)左侧显示HAEC的DAF-FM-DA荧光染色的捕获图像。右侧的柱显示HAECS暴露于缺氧再氧0、12和24小时后DAG-FM-DA染色的荧光强度。(C类)左侧显示了HAEC中pPPAR-γ、PPAR-β、p-eNOS、eNOS和GAPDH的免疫印迹。右边的柱显示了分别暴露于缺氧再氧0、12和24小时的培养HAECS中PPAR-γ（白色柱）和eNOS（黑色柱）的相对磷酸化水平。(D类)右侧的免疫印迹显示了HAEC中热休克蛋白（HSP）90/eNOS相互作用的免疫沉淀分析。右边的列分别表示暴露于缺氧再氧0、12和24小时的HAECS中eNOS/HSP90相关性（归一化为HSP90）。a.和b.之间存在显著差异（p<0.05）。b.和c.之间存在显著差别（p<0.05）。
图3
图3
培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）暴露于低氧再氧、炎症细胞因子的表达、大黄素和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）抑制剂和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂的治疗。图左上方显示了暴露于低氧复氧条件下培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6和IL-8的免疫印迹。本图左侧下部面板中的列表示分别用大黄素和PPARγ/eNOS抑制剂处理的低氧再氧暴露HAECS中TNF-α（浅蓝色列）、IL-6（深蓝色列）和IL-8（蓝绿色列）的相对表达水平（归一化为GAPDH）。该图右侧的柱分别表示大黄素和PPARγ/eNOS抑制剂共同处理的缺氧-复氧HAECS培养基上清液中TNF-α（浅蓝色柱）、IL-6（深蓝色柱）和IL-8（蓝色柱）的检测浓度。a.和b.之间的差异显著（p<0.05）b.和c.之间的差异明显（p<0.05）d.和c.之间差异显著（p<0.05）e.和d.之间差异显著。
图4
图4
培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）暴露于低氧再氧、炎症细胞因子的表达、大黄素和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）抑制剂和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂的治疗。(A类)柱显示在450nm处检测到的外径，表明培养的人主动脉内皮细胞（HAECs）中的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）活性分别受到大黄素和PPARγ/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂共同处理的低氧复氧作用。(B类)此面板的左侧显示了捕获的HAEC二氨基荧光-FM二乙酸酯（DAF-FM-DA）荧光染色的荧光图像。该面板右侧的柱显示了分别经大黄素和PPARγ/eNOS抑制剂联合处理的低氧再氧化HAECS的DAG-FM-DA染色的荧光强度。(C类)面板右侧显示了p-PPAR、PPAR、p-eNOS、eNOS和GAPDH的免疫印迹。右侧的柱显示了分别经大黄素和PPARγ/eNOS抑制剂共同处理的低氧再氧化HAECS中PPAR-γ（浅蓝色柱）和eNOS（深蓝色柱）的相对磷酸化水平。a.和b.之间的差异显著（p<0.05）b.和c.之间的差异明显（p<0.05）d.和c.之间差异显著（p<0.05）e.和d.之间差异显著。
图5
图5
培养的人主动脉内皮细胞（HAEC）暴露于低氧再氧环境中，并分析热休克蛋白（HSP）90和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。图的上部显示了HAEC中HSP90/eNOS的免疫沉淀分析。下半部分的柱显示分别暴露于缺氧-复氧0、12和24小时的HAECS中的eNOS/Hsp90关联（标准化为Hsp90）。a.和b.之间存在显著差异（p<0.05）b.和c.之间存在显著差别（p<0.05）d.和c.之间差异显著（p<0.05）e.和d.之间差异显著。
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