Metastatic prostate cancer-associated P62 inhibits autophagy flux and promotes epithelial to mesenchymal transition by sustaining the level of HDAC6

doi:10.1002/pros.23487

.2018年5月；78(6):426-434.

doi:10.1002/pros.23487。 Epub 2018年1月31日。

转移性前列腺癌相关P62通过维持HDAC6水平抑制自噬流量并促进上皮细胞向间充质细胞的转化

附属公司

¹广州医科大学附属第五医院泌尿科，广州，中国。
²广州医科大学广州第一人民医院广东省临床分子医学与诊断重点实验室泌尿科，广州，中国。
^三德克萨斯州休斯顿市德克萨斯农工大学生物科学与技术研究所转化癌症研究中心。
⁴得克萨斯州农工大学医学院分子与细胞医学系，得克萨斯州大学城。

PMID： 29383752
预防性维修识别码：项目经理5897115
内政部： 10.1002/pros.23487

转移性前列腺癌相关P62通过维持HDAC6水平抑制自噬流量并促进上皮细胞向间充质细胞的转化

Xianhan Jiang公司等。前列腺. 2018年5月.

.2018年5月；78(6):426-434.

doi:10.1002/pros.23487。 Epub 2018年1月31日。

作者

蒋贤汉¹, 黄一桥¹, 薛亮¹, Funeng Jiang公司², 何永忠¹, 田莉¹, 徐贵斌¹, 赵海波¹, 杨伟庆¹, 江刚（Ganggang Jiang）¹, 苏正明¹, 姜玲珂¹, 刘乐源^1 三 4

附属公司

¹广州医科大学附属第五医院泌尿科，广州，中国。
²广州医科大学广州市第一人民医院广东省临床分子医学与诊断重点实验室泌尿外科，中国广州。
^三德克萨斯州休斯顿市德克萨斯农工大学生物科学与技术研究所转化癌症研究中心。
⁴德克萨斯州农工大学医学院分子和细胞医学系，德克萨斯州大学城。

PMID： 29383752
预防性维修识别码：项目经理5897115
内政部： 10.1002/pros.23487

摘要

背景：P62（也称为固碳体-1，SQSTM1）通过多种途径参与自噬调节。它与自噬体相关的LC3-II和泛素化蛋白聚集体相互作用，吞噬自噬体内的聚集体，与HDAC6相互作用，抑制其脱乙酰酶活性，以维持乙酰化α-微管蛋白的水平和微管的稳定性，从而增强自噬体贩运，并调节自噬的启动和细胞存活。我们对前列腺癌患者前列腺组织中的P62进行了免疫组织化学染色，发现前列腺腺癌（PCA）患者的P62水平显著高于良性前列腺增生（BPH）患者。P62水平高预示着肿瘤分级高和转移强度高。

方法：我们建立了稳定过表达P62的前列腺癌细胞系，然后利用CRISPR技术抑制稳定过表达的P62细胞系中P62的表达。采用结晶紫细胞增殖试验、细胞迁移试验、细胞侵袭试验、Western blot分析和共聚焦荧光显微镜检测P62水平改变对生长、迁移、侵袭、上皮-间充质转化、自噬通量、HDAC6活性、，以及癌细胞的微管乙酰化。

结果：P62增加HDAC6水平，降低α-微管蛋白的乙酰化和微管的稳定性。因此，高水平的P62除了损害自噬通量外，还促进了上皮-间充质转化，并进一步导致前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭增强。

结论：P62通过维持HDAC6水平来抑制自噬并促进上皮-间充质转化，从而促进PCA的转移。

关键词：SQSTM1；乙酰化；微管；预后；前列腺癌。

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利益冲突声明

利益冲突

作者认为可能导致提交审查的手稿存在实际的、潜在的或可察觉的利益冲突，但他们没有提出任何冲突。

数字

**图1。P62促进前列腺癌细胞增殖**
(**A、 B类**)代表性免疫印迹(A类)和量化(B类)在DU145细胞（对照，C）和稳定表达P62（过表达，OE）的DU145中显示P62水平。C细胞是携带控制质粒载体的稳定DU145细胞。(**C、 D类**)代表性图片(C类)和量化(D类)显示播种后24小时和72小时DU145细胞（C和OE）的细胞密度。(**E、 F类**)代表性免疫印迹(E类)和量化(F类)在稳定表达P62（对照，OE-C）的DU145细胞和通过CRISPR/Cas9（OE-KO）去除P62后稳定表达P52的DU145-细胞中显示P62水平。OE-C细胞是稳定的DU145细胞，表达携带控制质粒载体的P62。(**G、 H（H）**)代表性图片(**G公司**)和量化(**H（H）**)显示播种后24小时和72小时DU145细胞（OE-C和OE-KO）的细胞密度。用相等数量的细胞接种组织培养板。*，p≤0.05；**，p≤0.01；和***，p≤0.001。

**图2。P62促进前列腺癌细胞迁移**
(**A、 B类**)代表性图片(A类)和量化(B类)显示刮伤后30小时DU145细胞（C和OE）的迁移距离。(**C、 D类**)代表性图像(C类)和量化(D类)显示刮伤后30小时DU145细胞（OE-C和OE-KO）的迁移距离。**，p≤0.01；和***，p≤0.001。

**图3。P62促进前列腺癌细胞的侵袭**
(**A、 B类**)代表性图片(A类)和量化(B类)显示侵入的DU145细胞（C和OE），在播种后45小时通过。(**C、 D类**)代表性图像(C类)和量化(D类)播种后45小时显示侵入的DU145细胞（OE-C和OE-KO）。***，p≤0.001。

**图4。P62促进上皮细胞向间充质细胞转化**
(A类)显示DU145细胞形态的典型图像（C、OE、OE-C和OE-KO）。(**B–J类**)代表性免疫印迹(**B、 E、H**)和量化(**C、 D、F、G、I、J**)显示上皮标记物E-cadherin的水平(**B–D类**)，波形蛋白(**E–G公司**)和纤维结合蛋白(**H–J型**)在DU145电池中（C、OE）(**C、 F、I**)和稳定表达P62（OE-C，OE-KO）的DU145细胞(**D、 G、J**). **, p≤0.01；和***，p≤0.001。

**图5。P62抑制自噬通量**
(**A、 B类**)代表性免疫印迹(A类)和量化(B类)在没有或存在巴非霉素A1（BAF）的情况下，显示DU145细胞（C、OE、OE-C、OE-KO）中自噬标记物LC3-II的水平。(**C、 D类**)代表性免疫印迹(C类)和量化(D类)显示DU145细胞（C、OE、OE-C、OE-KO）中自噬标记物LRPPRC的水平。**，p≤0.01；和***，p≤0.001。

**图6。P62增加HDAC6活性并减少微管乙酰化**
(**A–E**)代表性免疫印迹(A类)和量化(**B–E类**)显示HDAC6的级别(**A、 B、C**)和乙酰化α-微管蛋白(**A、 D、E**)在DU145细胞中（C，OE）(**B、 D类**)和稳定表达P62（OE-C，OE-KO）的DU145细胞(**C、 E类**). (F类)典型图像显示了DU145细胞（C，OE）和稳定表达P62（OE-C，OE-KO）的DU145细胞中Ac-α-微管蛋白的免疫染色强度。所有图像都是在相同的设置下拍摄的。(**G–I型**)代表性免疫印迹(**G公司**)和量化(**H、我**)显示DU145细胞（C，OE）中总α-微管蛋白的水平(**H（H）**)和稳定表达P62（OE-C，OE-KO）的DU145细胞(我). **, p≤0.01，***，p≤0.001。

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1. Mizushima N、Noda T、Yoshimori T、Tanaka Y、Ishii T、George MD、Klinsky DJ、Ohsumi M、Ohsami Y.自噬所必需的蛋白质结合系统。自然。1998;395(6700):395–398.-公共医学
1. Kabeya Y、Mizushima N、Ueno T、Yamamoto A、Kirisako T、Noda T、Kominami E、Ohsumi Y、Yoshimori T。LC3是酵母Apg8p的哺乳动物同源物，加工后定位于自噬体膜。EMBO J.2000；19(21):5720–5728.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Tanida I、Ueno T、Kominami E.LC3接合系统在哺乳动物自噬中的作用。国际生物化学细胞生物学杂志。2004;36(12):2503–2518.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Hanada T、Noda NN、Satomi Y、Ichimura Y、Fujioka Y、Takao T、Inagaki F、Ohsumi Y。Atg12-Atg5结合物在自噬中具有新型的E3类蛋白脂质氧化活性。生物化学杂志。2007;282(52):37298–37302.-公共医学
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[1] Mizushima N、Noda T、Yoshimori T、Tanaka Y、Ishii T、George MD、Klinsky DJ、Ohsumi M、Ohsami Y.自噬所必需的蛋白质结合系统。自然。1998;395(6700):395–398.-公共医学

[2] Mizushima N、Noda T、Yoshimori T、Tanaka Y、Ishii T、George MD、Klinsky DJ、Ohsumi M、Ohsami Y.自噬所必需的蛋白质结合系统。自然。1998;395(6700):395–398.-公共医学

[3] Kabeya Y、Mizushima N、Ueno T、Yamamoto A、Kirisako T、Noda T、Kominami E、Ohsumi Y、Yoshimori T。LC3是酵母Apg8p的哺乳动物同源物，加工后定位于自噬体膜。EMBO J.2000；19(21):5720–5728.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Kabeya Y、Mizushima N、Ueno T、Yamamoto A、Kirisako T、Noda T、Kominami E、Ohsumi Y、Yoshimori T。LC3是酵母Apg8p的哺乳动物同源物，加工后定位于自噬体膜。EMBO J.2000；19(21):5720–5728.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Tanida I、Ueno T、Kominami E.LC3接合系统在哺乳动物自噬中的作用。国际生物化学细胞生物学杂志。2004;36(12):2503–2518.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Tanida I、Ueno T、Kominami E.LC3接合系统在哺乳动物自噬中的作用。国际生物化学细胞生物学杂志。2004;36(12):2503–2518.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Hanada T、Noda NN、Satomi Y、Ichimura Y、Fujioka Y、Takao T、Inagaki F、Ohsumi Y。Atg12-Atg5结合物在自噬中具有新型的E3类蛋白脂质氧化活性。生物化学杂志。2007;282(52):37298–37302.-公共医学

[8] Hanada T、Noda NN、Satomi Y、Ichimura Y、Fujioka Y、Takao T、Inagaki F、Ohsumi Y。Atg12-Atg5结合物在自噬中具有新型的E3类蛋白脂质氧化活性。生物化学杂志。2007;282(52):37298–37302.-公共医学

[9] Bjorkoy G、Lamark T、Johansen T.p62/SQSTM1：蛋白质聚集体与自噬机制之间缺失的联系。自噬。2006;2(2):138–139.-公共医学

[10] Bjorkoy G、Lamark T、Johansen T.p62/SQSTM1：蛋白质聚集体与自噬机制之间缺失的联系。自噬。2006;2(2):138–139.-公共医学

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