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.2018年1月24日；9(2):102.
doi:10.1038/s41419-017-0123-3。

迷迭香酸通过AMPKα/Smad3信号减轻长期压力超负荷后的心脏纤维化

张欣（Xin Zhang） 1 2 三, 郑国马 1 2 三, 于培元 1 2 三, 许思驰（Si-Chi Xu） 1 2 三, 文英伟 1 2 三, 彭松 1 2 三, 春燕岗 1 2 三, 魏登 4 5 6, 齐竹堂 7 8 9
附属公司

迷迭香酸通过AMPKα/Smad3信号通路减轻长期压力超负荷后的心肌纤维化

张欣（Xin Zhang）等。 细胞死亡病. .

摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂可激活5'AMP-活化蛋白激酶α（AMPKα）并发挥心脏保护作用。此前的一项研究表明迷迭香酸（RA）可以激活PPAR-γ，但其对心脏重塑的影响尚不清楚。我们的研究旨在研究RA对心脏重塑的影响，并阐明其潜在机制。对小鼠进行主动脉结扎，以产生压力过载引起的心脏重塑，然后从手术后1周开始，口服RA（100 mg/kg/天）7周。采用形态学检查、超声心动图和分子标记物评估RA的疗效。为了确定RA对心肌纤维化的有益作用是否由AMPKα介导，使用AMPK a 2基因敲除小鼠。分离培养新生大鼠心肌细胞和成纤维细胞，以验证RA的体外保护作用。RA处理的小鼠表现出与未经RA治疗的小鼠相似的肥大反应，但在压力过载后纤维化反应减弱，心功能改善。活化的AMPKα通过抑制体内外Smad3的磷酸化和核转位，对RA的抗纤维化作用至关重要，AMPKα缺乏消除了RA介导的保护作用。针对Ppar-γ的特异性拮抗剂Ppar-γ（siPpar-β）和GW9662的小干扰RNA，在体外消除了RA-介导的AMPKα磷酸化和减轻纤维化反应。RA通过AMPKα/Smad3信号和PPAR-γ减轻长期压力超负荷后的心肌纤维化，而PPAR-α的激活是必需的。RA可能是一种有前途的抗心肌纤维化治疗药物。

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利益冲突声明

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数字

图1
图1。迷迭香酸（RA）减轻小鼠长期压力超负荷后的心脏功能障碍
一四组小鼠的最大颈动脉压(n个 = 13-14）。b条AB手术后8周通过超声心动图测定的小鼠部分缩短（FS）(n个 = 15).c、， d日RA保护前后小鼠的血流动力学分析(n个 = 13–14).e、 （f）心脏重量（HW）/体重（BW）和HW/胫骨长度（TL）的统计结果(n个 = 15).克， 小时收缩期或舒张期室间隔厚度（IVS或IVSd）(n个 = 15).我,j个HE染色及横截面积统计结果(n个 = 6).k个小鼠Bnp相对mRNA水平归一化为Gapdh(n个 = 6). 值代表平均值 ± 扫描电镜*P（P） < 0.05与相应Sham组相比，#P（P） < 0.05 vs.AB+Veh
图2
图2。RA对体内心脏纤维化的保护作用
一α-SMA PSR染色和免疫组织化学图像的代表性图像(n个 = 6).b条胶原蛋白平均体积和α-SMA密度的统计结果(n个 = 6).c（c）-小时Gapdh标准化小鼠纤维化标记物的相对mRNA水平(n个 = 6). 值代表平均值 ± 扫描电镜*P（P） < 0.05与相应Sham组相比，#P（P） < 0.05 vs.AB+Veh
图3
图3。体内RAactivated AMPKα和敲除AMPK
一-（f）野生型（WT）小鼠的代表性蛋白质印迹和定量结果(n个 = 6).克， 小时WT和AMPKα2基因敲除（KO）心脏的PSR染色及平均胶原体积的统计结果(n个 = 6).我WT和KO小鼠中的FS(n个 = 8–10). 值代表平均值 ± 扫描电镜*P（P） < 0.05与WT小鼠中相应的Sham组相比，#P（P） < 在WT小鼠中相对于AB+Veh为0.05，&P（P） < 0.05 vs.KO小鼠中相应的Sham组
图4
图4。RA通过激活AMPKα抑制Smad3磷酸化和核移位
一-c（c）典型的western blots和统计结果(n个 = 6). 值代表平均值 ± 扫描电镜*P（P） < 0.05相对于WT小鼠内相应的Sham组，#P（P） < 0.05 vs.WT小鼠的AB+Veh，&P（P） < 0.05 vs.KO小鼠中相应的Sham组
图5
图5。RA通过AMPKα阻断新生大鼠心脏成纤维细胞体外转分化
一,b条CFs中I型胶原（Col I）和III型胶原（Col III）的相对mRNA水平(n个 = 3).c（c）细胞计数试剂盒8评估细胞活力的统计结果(n个 = 5).d日典型的western blots和统计结果(n个 = 6).e、， （f）shAmpkα2存在或不存在时α-SMA的代表性免疫荧光染色及统计结果(n个 = 6). 绿色代表α-SMA，细胞核DAPI染色（蓝色）。克0和12时伤口划痕试验的代表性图像 小时(n个 = 3). 数值代表平均值 ± 三个独立实验的SEM*P（P） < 0.05与shRNA-治疗CF中相应PBS治疗组相比，#P（P） < 0.05 vs.shRNA组中TGF-β处理的CFs，&P（P） < 0.05 vs.shAmpkα2组相应PBS治疗CFs。在图5a、b和5d中*P（P） < 0.05与匹配组相比，NS无显著性差异
图6
图6。RA通过激活AMPK抑制Smad3磷酸化和核转位
a、， b条典型的western blot和统计结果。CFs用shAmpkα2或shRNA预处理4 MOI为50时，与RA孵育30分钟，然后用TGF-β（10 ng/ml）额外1 小时(n个 = 6).c（c）T-Smad3分布的特征性免疫荧光图像(n个 = 6). CFs用RA预处理30 min，然后用TGF-β（10 ng/ml）额外1 h.绿色代表T-Smad3，细胞核用DAPI染色（蓝色）。值代表平均值 ± 三个独立实验的SEM*P（P） < 0.05与shRNA组中相应的PBS治疗CF相比，#P（P） < 与shRNA组中TGF-β处理的CF相比，0.05，&P（P） < shAmpkα2组0.05 vs.TGF-β治疗的CFs
图7
图7。RA-通过激活PPAR-γ激活AMPKα
一PPAR-γ的表达及体内定量结果(n个 = 6).b条CFs中PPAR-γ的典型western blots和统计结果(n个 = 6).c（c）在CFs中存在GW9662时，AMPKα的激活被阻断(n个 = 6).d日CFs中有无GW9662时α-Sma相对mRNA水平归一化为Gapdh(n个 = 6).e（电子）,（f）α-SMA的代表性免疫荧光染色及统计结果(n个 = 6). 绿色代表α-SMA，细胞核DAPI染色（蓝色）。克在CFs中用siPpar-γ击倒PPAR-γ后，AMPKα的激活被阻断(n个 = 6).小时CFs中α-Sma相对mRNA水平归一化为Gapdh加或不加siPpar-γ治疗(n个 = 6).值代表平均值 ± SEM。代表性图像如所示b条-小时来自三个独立的实验*P（P） < 0.05与载体或siRNA组中相应的对照CF相比，#P（P） < 0.05 vs.载体或shRNA组中TGF-β治疗的CFs，&P（P） < 与GW9662或siPpar-γ组中相应的对照CF相比，0.05。在图7a中*P（P） < 0.05与相应Sham组相比，#P（P） < 0.05 vs.AB+Veh。在图7b中*P（P） < 0.05与匹配组相比，NS无显著性差异
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参考文献

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