2-Hydroxyglutarate-Mediated Autophagy of the Endoplasmic Reticulum Leads to an Unusual Downregulation of Phospholipid Biosynthesis in Mutant IDH1 Gliomas

doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2926

.2018年5月1日；78（9）：2290-2304。

doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2926。 Epub 2018年1月22日。

2-羟基戊二酸介导的内质网自噬导致突变型IDH1胶质瘤磷脂生物合成异常下调

附属公司

¹加利福尼亚大学旧金山分校放射与生物医学成像系。
²西班牙马德里国家心血管研究中心（CNIC）。
^三西班牙马德里CIBER de Enfermedades呼吸系统（CIBERES）。
⁴加州大学旧金山分校药物化学系。
⁵加拿大阿尔伯塔省卡尔加里市卡尔加里大学细胞生物学与解剖学系和霍奇基斯脑研究所。
⁶加拿大阿尔伯塔省卡尔加里市卡尔加里大学临床神经科学系和南阿尔伯塔癌症研究所。
⁷加州大学旧金山分校海伦·迪勒研究中心神经外科。
⁸加利福尼亚大学旧金山分校放射与生物医学成像系。sabrina.ronen@ucsf.edu。

PMID： 29358170
预防性维修识别码：项目编号：5932252
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-17-2926

2-羟基戊二酸介导的内质网自噬导致突变型IDH1胶质瘤磷脂生物合成异常下调

帕维思拉·维斯瓦纳特等。癌症研究. 2018.

.2018年5月1日；78(9):2290-2304.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2926。 Epub 2018年1月22日。

附属公司

¹加利福尼亚大学旧金山分校放射与生物医学成像系。
²西班牙马德里国家心血管研究中心（CNIC）。
^三西班牙马德里CIBER de Enfermedades呼吸系统（CIBERES）。
⁴加州大学旧金山分校药物化学系。
⁵加拿大阿尔伯塔省卡尔加里市卡尔加里大学细胞生物学与解剖学系和霍奇基斯脑研究所。
⁶加拿大阿尔伯塔省卡尔加里市卡尔加里大学临床神经科学系和南阿尔伯塔癌症研究所。
⁷加州大学旧金山分校海伦·迪勒研究中心神经外科。
⁸加利福尼亚大学旧金山分校放射与生物医学成像系。sabrina.ronen@ucsf.edu。

PMID： 29358170
预防性维修识别码：项目编号：5932252
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-17-2926

摘要

肿瘤代谢被重新编程以满足癌细胞增殖的需要。特别是，癌细胞上调膜磷脂磷脂酰胆碱（PtdCho）和磷脂酰乙醇胺（PtdE）的合成，以实现快速的膜转换。尽管如此，我们在这里表明，在产生癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的突变型异柠檬酸脱氢酶1（IDHmut）胶质瘤中，与野生型IDH1细胞相比，PtdCho和PtdE的生物合成被下调，并导致两种磷脂的水平较低。2-HG抑制胶原蛋白-4-脯氨酸羟化酶活性，导致错误折叠的前胶原-IV在基因工程和患者衍生的IDHmut胶质瘤模型的内质网（ER）中积聚。由此产生的内质网应激引发FAM134b表达增加，从而介导内质网的自噬降解（ER-phagy）和内质网区域的减少。由于内质网是磷脂合成的场所，内质网吞噬导致PtdCho和PtdE生物合成减少。通过药理学或分子方法抑制ER-吞噬可恢复IDHmut胶质瘤细胞中磷脂的生物合成，触发凋亡细胞死亡，抑制肿瘤生长，延长原位IDHmut-胶质瘤荷瘤小鼠的生存期，这预示着潜在的治疗机会。与野生型相比，胶质瘤患者活检也显示IDHmut样本中ER-吞噬增加，PtdCho和PtdE水平下调，临床验证了我们的观察结果。总之，这项研究为IDHmut胶质瘤中肿瘤代谢物驱动的内质网吞噬和磷脂生物合成之间的功能联系提供了详细的临床相关见解。意义：通过ER-吞噬下调磷脂生物合成对于突变型IDH1胶质瘤的增殖和克隆形成至关重要，这一发现具有直接的治疗意义。癌症研究；78(9); 2290-304之间。©2018 AACR版权所有.

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利益冲突声明

利益冲突：无

数字

**图1。IDHmut胶质瘤细胞磷脂生物合成下调**
**（A）**PtdCho和PtdE生物合成途径。CK：胆碱激酶；EK：乙醇胺激酶；CCT:CTP:PC胞苷酰转移酶；ECT:CTP:PE胞苷酰转移酶；CHPT：胆碱磷酸转移酶；EHPT：乙醇胺磷酸转移酶；磷脂酶A2；溶菌酶-PL：溶菌酶磷脂酶。虚线表示胞浆中发生的反应，粗线表示内质网中发生的那些反应，虚线表示磷脂分解途径。**（B）** ³¹细胞提取物脂质部分的P-MR光谱。插图显示了0.2至-0.2 ppm区域的扩展。CL：心磷脂；PtdI：磷脂酰肌醇；PtdS：磷脂酰丝氨酸；SPM：鞘磷脂；Plasmalogen PtdCho，PtdE：醚磷脂。PtdCho公司**（C）**和PtdE（D）NHA模型中的水平。**（E）**代表¹³细胞提取物脂质部分的C-MR光谱。[1的非线性动力学拟合-¹³C] -PtdCho公司**（F）**和[2]-¹³C] -PtdE公司**（G）**NHA模型中的合成。CCT蛋白印迹**（H）**和ECT（一）NHA模型中的表达式。CCT活动**（J）**和ECT活动**（K）**在NHA模型中。

**图2。2-HG下调PtdCho和PtdE生物合成**
**（A）**NHAIDHwt、与2-HG孵育的NHAIDHw、NHAIDHmut和经AGI-5198处理的NHAIDHmut中的细胞内2-HG水平。插图显示了¹2-HG（2.19–2.30 ppm）的H-MR光谱。2-HG对稳态PtdCho的影响**（B）**，稳态PtdE（C）, [1-¹³C] -PtdCho合成**（D）**和[2]-¹³C] -PtdE合成**（E）**在NHA模型中。显示2-HG对CCT影响的典型western blot（F）和ECT（G）NHA模型中的表达式。NHAIDHwt和NHAIDHmut的谱带与图1中的谱带相同，因为它们是同一实验的一部分。2-HG对CCT的影响**（H）**和ECT（一）NHA模型中的活动。

**图3。2-HG诱导IDHmut胶质瘤细胞ER-吞噬**
**（A）**NHA模型中ER区域的超分辨率STORM成像。比例尺代表5μm。**（B）**NHA模型中ER区域的量化。**（C）**NHA模型中FAM134b的蛋白质印迹。**（D）**Western blots（顶面板）显示NHA模型的定量自噬通量（底面板）。**（E）**Western blot显示2-HG对NHA模型中LC3-II与calnexin共同免疫沉淀的影响。**（F）**2-HG对NHA模型中羟脯氨酸水平的影响。**（G）**在NHA模型中，蛋白质印迹显示洗涤剂可溶和不可溶部分中的IV型前胶原。

**图4。沉默FAM134b、Atg5或Atg7可恢复IDHmut胶质瘤细胞的磷脂生物合成**
**（A）**通过STORM成像可视化的NHA（顶部）和U87（底部）模型中FAM134b/Atg5/Atg7沉默对ER区域的影响。比例尺表示5μm。FAM134b/Atg5/Atg7沉默对CCT表达的影响**（B）**，CCT活动**（C）**，ECT表达式**（D）**，ECT活动**（E）**，PtdCho公司**（F）**和PtdE（G）在NHA模型中。**（H）**2-HG下调磷脂生物合成的机制示意图。2-HG抑制胶原-4-丙基羟化酶（C-4-PH）活性，导致错误折叠的前胶原IV的积累并触发内质网吞噬。ER的转换以及CCT和ECT的降解导致PtdCho和PtdE的生物合成和稳态水平降低。氯喹（CQ）和巴非霉素A1（BAF）是防止自噬货物降解的晚期自噬抑制剂。2-HG上调的流程以绿色突出显示。2-HG下调的代谢物/酶以红色突出显示。FAM134b/Atg5/Atg7沉默对caspase活性的影响**（一）**和克隆性**（J）**在NHA模型中。

**图5。CQ和BAF恢复IDHmut胶质瘤细胞磷脂水平并抑制其克隆形成**
在NHA中经过CQ和BAF处理后，蛋白质印迹显示洗涤剂可溶和不可溶部分中存在IV型前胶原**（A）**模型。**（B）**在NHA（顶部）和U87（底部）模型中，CQ和BAF对ER面积的影响。比例尺代表5μm。CQ和BAF对CCT活性的影响**（C）**，ECT活动**（D）**，PtdCho公司**（E）**，PtdE公司**（F）**，caspase活性**（G）**和克隆性**（H）**在NHA模型中。

**图6。ER-吞噬下调BT54患者衍生IDHmut模型中磷脂的生物合成**
FAM134b/Atg5/Atg7沉默对ER区的影响**（A）**，CCT活动**（B）**，ECT活动**（C）**，PtdCho公司**（D）**，PtdE公司**（E）**，胱天蛋白酶活性**（F）**和细胞增殖**（G）**在BT54型号中。CQ和BAF对ER面积的影响**（H）**，CCT活动**（一）**，ECT活动**（J）**，PtdCho公司**（K）**，PtdE公司**（左）**，caspase活性**（百万）**和细胞增殖**（N）**在BT54神经球中。STORM图像的比例尺表示5μm。

**图7。原位IDHmut肿瘤异种移植物（A-I）和IDH mut胶质瘤患者活检（J-Q）中磷脂生物合成下调**
LC3-II型**（A）**，calnexin公司**（B）**，caspase活性**（C）**，CCT活动**（D）**，ECT活动**（E）**，PtdCho公司**（F）**和PtdE（G）对照组和CQ治疗的U87IDHmut肿瘤。**（H）**第0天（D0）和第7天（D7）用生理盐水或CQ治疗的U87IDHmut原位荷瘤小鼠的典型T2加权MR图像。肿瘤呈白色轮廓。**（一）**对照组和CQ处理的U87IDHwt和U87IDH移植瘤在D0、D7和D21的肿瘤体积。NS表示差异在统计上不显著。*代表CQ治疗肿瘤相对于对照组的统计显著性（**=p<0.01，***=p<0.005）。表示同一时间点CQ治疗的U87IDHwt和CQ治疗U87IDH wt肿瘤之间的统计显著性。FAM134b的蛋白质印迹**（J）**和LC3-II（K），LC3-II免疫组化染色**（左）**，calnexin的western blots（百万），CCT活动**（N）**，ECT活动**（O）**，PtdCho公司**（P）**和PtdE（Q）在IDHwt和IDHmut胶质瘤患者活检中。比例尺表示50μm。

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