Novel analgesic effects of melanin-concentrating hormone on persistent neuropathic and inflammatory pain in mice

doi:10.1038/s41598-018-19145-z

.2018年1月15日；8（1）:707。

doi:10.1038/s41598-018-19145-z。

黑色素浓集激素对小鼠持续性神经病理性和炎性疼痛的新型镇痛作用

附属公司

¹韩国首尔，02447，东大汶谷，庆熙大学针灸经络科学研究中心，26 Kyungheedae-ro。
²韩国首尔东大院庆熙大学韩国医学研究生院韩国医学系，邮编：02447，26 Kyungheedae-ro。
^三BK21 PLUS韩国医学科学中心，韩国庆熙大学韩国医学院，26 Kyungheedae-ro，Dongdaemoon-gu，首尔，02447，大韩民国。
⁴韩国大田大学韩国医学院，大韩民国大田市东固大哈克罗62号，邮编34520。
⁵韩国东方医学研究所Mibyeong研究中心，1672 Yuseong-daero，Yuseong gu，Daejeon，34054，大韩民国。
⁶韩国光州国立大学创新生物医学科学家中心生物医学科学系，邮编61469。jsong0304@chonnam.ac.kr。
⁷东国大学生物医学工程系，东国路32号，高阳，10326，大韩民国。jpkim153@donguk.edu。
⁸韩国首尔，02447，东大汶谷，庆熙大学针灸经络科学研究中心，26 Kyungheedae-ro。acufind@khu.ac.kr。
⁹韩国首尔东大院庆熙大学韩国医学研究生院韩国医学系，邮编：02447，26 Kyungheedae-ro。acufind@khu.ac.kr。
¹⁰BK21 PLUS韩国医学科学中心，韩国庆熙大学韩国医学院，26 Kyungheedae-ro，Dongdaemoon-gu，首尔，02447，大韩民国。acufind@khu.ac.kr。

PMID： 29335480
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内政部： 10.1038/s41598-018-19145-z

黑色素浓集激素对小鼠持续性神经病理性和炎性疼痛的新型镇痛作用

Jae-Hwan Jang先生等。科学代表. 2018.

.2018年1月15日；8(1):707.

doi:10.1038/s41598-018-19145-z。

作者

张在焕^1 2 三, 纪延公园⁴, Ju Young噢^1 2 三, 孙正义（Sun-Jeong Bae）¹, 张贤哲⁵, Songhee Jeon公司⁶, Jongpil Kim先生⁷, 喜俊公园^8 9 10

附属公司

¹韩国首尔，02447，东大汶谷，庆熙大学针灸经络科学研究中心，26 Kyungheedae-ro。
²韩国首尔东大院庆熙大学韩国医学研究生院韩国医学系，邮编：02447，26 Kyungheedae-ro。
^三BK21 PLUS韩国医学科学中心，韩国庆熙大学韩国医学院，26 Kyungheedae-ro，Dongdaemoon-gu，首尔，02447，大韩民国。
⁴韩国大田大学韩国医学院，大韩民国大田市东固大哈克罗62号，邮编34520。
⁵韩国东方医学研究所Mibyeong研究中心，1672 Yuseong-daero，Yuseong gu，Daejeon，34054，大韩民国。
⁶韩国光州国立大学创新生物医学科学家中心生物医学科学系，邮编61469。jsong0304@chonnam.ac.kr。
⁷韩国高阳市东国路32号东国大学生物医学工程系，邮编：10326。jpkim153@dongguk.edu。
⁸韩国首尔，02447，东大汶谷，庆熙大学针灸经络科学研究中心，26 Kyungheedae-ro。acufind@khu.ac.kr。
⁹大韩民国首尔东大门区京海道26号庆熙大学韩国医学研究生院韩国医学系，邮编02447。acufind@khu.ac.kr。
¹⁰BK21 PLUS韩国医学科学中心，韩国庆熙大学韩国医学院，26 Kyungheedae-ro，Dongdaemoon-gu，首尔，02447，大韩民国。acufind@khu.ac.kr。

PMID： 29335480
预防性维修识别码：项目编号：5768747
内政部： 10.1038/s41598-018-19145-z

摘要

黑色素浓缩激素（MCH）是一种肽能神经调节剂，由下丘脑外侧部和不确定带神经元合成。MCH能神经元投射到整个中枢神经系统，表明许多生理功能参与其中，但其在疼痛中的作用尚未确定。在这项研究中，我们发现pMCH^-/-小鼠对机械和热刺激的基线痛阈低于pMCH^+/+在炎症和神经病理性疼痛中，达到最大痛觉过敏反应的时间也明显提前。为了检测其药理学特性，将MCH滴鼻给小鼠，结果表明，MCH治疗显著增加了两种疼痛模型的机械和热痛阈。纳曲酮（阿片受体拮抗剂）和AM251（大麻素1受体拮抗剂。MCH治疗还增加了内侧前额叶皮质、背外侧和腹外侧中脑导水管周围灰质中CB1R的表达和激活。MCH1R拮抗剂可消除MCH诱导的效应。这是首次提出MCH新型镇痛作用的研究，对于MCH在疼痛相关疾病治疗中的应用前景广阔。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
pMCH与疼痛反应的调节有关。总结机械刺激时爪子收回频率的条形图(A类)以及对热刺激的撤退潜伏期(B类)在pMCH中^−/−和pMCH^+/+组(n个 = 5-6/组）**第页 < 与pMCH相比为0.01^+/+群，非配对双尾*t吨-*测试。数据表示为平均值 ± 扫描电镜。

图2
pMCH疼痛反应增加^−/−CFA和PSNL诱导的小鼠疼痛模型。CFA致痛模型实验(A类,C类,E类). PSNL诱导的疼痛模型实验(B类,D类,F类). CFA和PSNL诱导疼痛模型实验的实验设计如所示A类和B类分别是。总结机械性异常性疼痛时缩爪频率的图表(C类,D类). 总结机械性痛觉超敏期间疼痛峰值的条形图(E类,F类).n个 = 每组5-6人*第页 < 0.05, ***第页 < 与pMCH相比0.001^+/+组。所有数据均通过双向RMANOVA分析，然后进行事后Bonferroni测试。结果表示为平均值 ± 扫描电镜。

图3
热板试验中i.n.MCH的抗伤害作用。I.n.小鼠MCH治疗(A类). MCH的化学结构(B类). 进行了热板试验30 MCH治疗后min（5、10、15、20和25 微克/30 μl，i.n.）或生理盐水（30 μl，i.n.）给药(C类). n个 = 6/组**第页 < 0.01, ***第页 < 与对照组相比为0.001。^# 第页 < 与其他剂量组相比，0.05。数据采用单因素方差分析，然后进行Newman–Keuls事后检验。结果以平均值表示 ± 扫描电镜：鼻内。

图4
静脉注射MCH对CFA诱发的炎性疼痛的镇痛作用以及MCH1R诱导的这些作用的介导。单体的实验设计(A类)并重复(B类)在CFA诱导的疼痛模型中MCH的治疗。MCH的抗超敏和镇痛作用分别为30和60 分别在生理盐水后min。服用MCH（10 微克/30 μl，i.n.）或双氯芬酸（10 mg/kg）在von Frey试验中(C类)和热板试验(E类). MCH1R拮抗剂，TC-MCH 7c（10 mg/kg/天，持续5天，i.p.），注射30 MCH前min（10 微克/30 μl/天，连续5天，静脉注射）或盐水治疗，并进行von Frey试验30 MCH治疗后min(D类).n个 = 5 − 6/组*第页 < 0.05, **第页 < 0.01，以及***第页 < 与CFA组相比为0.001^### 第页 < 与MCH组相比为0.001。采用双向RMANOVA分析数据，然后进行事后Bonferroni测试。在CFA或生理盐水注射12天后进行TST（7^第个MCH或盐水治疗日；F类).n个 = 5/组**第页 < 0.01与CFA组相比，^&&&第页 < 0.001与对照组。数据采用单因素方差分析，然后进行Newman–Keuls事后检验。数据表示为平均值 ± 扫描电镜检查：鼻内，腹腔注射：腹腔注射。

图5
i.n.MCH对PSNL诱导的神经病理性疼痛的镇痛作用。PSNL致痛模型实验设计(A类). MCH在同侧测量的抗异常性疼痛作用(B类)和对侧(D类)足底表面30 7分钟后^第个妇幼保健管理（10 微克/30 μl/天，每次静脉注射7天n个 = 6）根据冯·弗雷的测试***第页 < 0.001与PSNL组比较。采用双向RMANOVA分析数据，然后进行事后Bonferroni测试。FST在假手术或PSNL手术后14天进行（7^第个MCH或盐水治疗日；C类). 对照组：n个 = 3、所有其他组：n个 = 5–7. *第页 < 0.05对CFA组，^& 第页 < 0.05与Sham。数据采用单因素方差分析，然后进行Newman–Keuls事后检验。数据表示为平均值 ± 扫描电镜：鼻内。

图6
阿片类和大麻素受体拮抗剂对CFA诱导的炎性疼痛和PSNL诱发的神经病理性疼痛后静脉注射MCH的镇痛作用的影响。CFA的实验设计(A类)和PSNL(B类). 阿片类药物（纳曲酮，5 mg/kg，i.p.）和CB1R（AM251，4 mg/kg，i.p.）拮抗剂治疗(C类,E类、和**G公司**)和α1肾上腺素能（哌唑嗪，1 毫克/千克；i.p），α2肾上腺素能（育亨宾，1 mg/kg，i.p.）和5-HT1/2（赛庚啶，1 mg/kg，i.p.）受体拮抗剂(D类,F类、和**H（H）**)给药30次在使用任一MCH（10 微克/30 μl，i.n.）或生理盐水。行为测试分别进行了30和60次 CFA诱导炎性疼痛模型中MCH或盐水治疗后min(C类,D类,E类、和F类;n个 = 6–7/组）。在PSNL诱发的神经病理性疼痛模型中，进行了30次行为测试盐水或MCH后min（10 微克/30 μl/天，持续7天，静脉注射）治疗(**G公司**,**H（H）**;n个 = 6/组）。冯·弗雷试验(C类,D类,**G公司**、和**H（H）**)和热板试验(E类,F类)***第页 < 0.001与CFA或PSNL组比较。^# 第页 < 0.05,^## 第页 < 0.01,^### 第页 < 与MCH相比为0.001（10 微克/30 μl）组。所有数据均采用双向RMANOVA分析，然后进行事后Bonferroni测试。结果表示为平均值 ± 扫描电镜。i.n.：鼻内，i.p.：腹膜内。

图7
在CFA诱导的炎性疼痛模型中，静脉注射MCH后mPFC中CB1R的变化。显示小鼠大脑mPFC区域的典型图(A类)以及MCH在mPFC中的分布30 注射MCH-FITC后min（10 微克/30 μl）或生理盐水。DAPI：蓝色；MCH-FITC：绿色。比例尺：400μm和30μm(B类). 显示mPFC中CB1R表达水平和激活的代表性图表2 注射MCH后h（10 微克/30 μl）在4^第个注射CFA后第天。MCH1R拮抗剂TC-MCH 7c（10 mg/kg，i.p.），给药30 用MCH治疗前分钟。对mPFC中的CB1R-和/或c-Fos阳性细胞进行计数。比例尺：100和30μm(C类). 结果通过单因素方差分析和Newman–Keuls事后检验进行分析(D类–F类).n个 = 6/组***第页 < 0.001与对照组相比，^### 第页 < 0.001相对于CFA组，以及^&&& 第页 < 0.001 vs.MCH组。数据表示为平均值 ± SEM。图中显示了机械性痛觉超敏与腹腔注射MCH后CB1R变化之间的相关性数据。r值采用Spearman秩相关系数进行分析。mPFC：内侧前额叶皮层；CB1R：大麻素1受体；MCH1R：MCH 1受体。

图8
在CFA诱导的炎性疼痛模型中，静脉注射MCH后vlPAG和dlPAG中CB1R的变化。vlPAG免疫荧光组织切片的组织学检查(A类–我)和dlPAG(J型–**R（右）**)显示vlPAG和dlPAG 2中CB1R激活的小鼠静脉注射MCH后h（10 微克/30 μl）在4^第个注射CFA后第天。MCH1R拮抗剂TC-MCH 7c（10 mg/kg，i.p.），给药30 用MCH治疗前分钟。vlPAG中CB1R（红色）和/或c-Fos（绿色）阳性细胞(A类)和dlPAG(J型)在显微镜下观察。vlPAG中的CB1R-和/或c-Fos阳性细胞(B类–D类)和dlPAG(**K（K）**–**M（M）**)被计算在内。PAG结构：vlPAG区域(**G公司**)和dlPAG区域(**P（P）**). 比例尺：100和30μm。所有组：n个 = 6. *第页 < 0.05, ***第页 < 0.001与对照组，^### 第页 < 0.001与CFA组相比，以及^&&& 第页 < 0.001 vs.MCH组。数据采用单因素方差分析，然后进行Newman–Keuls事后检验(B类–D类和**G公司**–我). 数据以平均值表示 ± 扫描电镜。CB1R在vlPAG和dlPAG中的表达水平和激活分别与缩爪频率相关(E类,F类,N个、和**O（运行）**)或与mPFC中的那些(**H（H）**,我,问、和**R（右）**). r值用Spearman秩相关系数进行分析。vlPAG：腹外侧PAG；dlPAG：背外侧PAG；CB1R：大麻素1受体。

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