Effect of puerarin in promoting fatty acid oxidation by increasing mitochondrial oxidative capacity and biogenesis in skeletal muscle in diabetic rats

doi:10.1038/s41387-017-0009-6

.2018年1月12日；8(1):1.

doi:10.1038/s41387-017-0009-6。

葛根素通过增加糖尿病大鼠骨骼肌线粒体氧化能力和生物发生促进脂肪酸氧化的作用

陈秀芳^1 2, 王磊（Lei Wang）¹, 吴永正¹, 史玉松¹, 海燕民¹, 燕阳^三, 宣和¹, 乔亮¹, 龙毅¹, 王勇（音）¹, 钱高⁴

附属公司

¹南京大学医学院转化医学中心和江苏省分子医学重点实验室，210093，江苏省南京市。
²温州医科大学基础医学院生物化学系，浙江省温州市325035。
^三南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科，210008，江苏省南京市。
⁴南京大学医学院转化医学中心和江苏省分子医学重点实验室，210093，中国江苏省南京市。qian_gao@nju.edu.cn。

PMID： 29330446
预防性维修识别码：项目经理5851431
内政部： 10.1038/s41387-017-0009-6

葛根素通过增加糖尿病大鼠骨骼肌线粒体氧化能力和生物生成促进脂肪酸氧化

陈秀芳等。营养糖尿病. 2018.

.2018年1月12日；8(1):1.

doi:10.1038/s41387-017-0009-6。

作者

陈秀芳^1 2, 王磊（Lei Wang）¹, 吴永正¹, 史玉松¹, 海燕民¹, 燕阳^三, 宣和¹, 乔亮¹, 龙毅¹, 王勇（音）¹, 钱高⁴

附属公司

¹南京大学医学院转化医学中心和江苏省分子医学重点实验室，210093，江苏省南京市。
²温州医科大学基础医学院生物化学系，浙江省温州市325035。
^三南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科，210008，江苏省南京市。
⁴南京大学医学院转化医学中心和江苏省分子医学重点实验室，210093，江苏省南京市。qian_gao@nju.edu.cn。

PMID： 29330446
预防性维修识别码：项目经理5851431
内政部： 10.1038/s41387-017-0009-6

摘要

背景：2型糖尿病的特征是血脂异常和脂质在非脂肪组织（包括骨骼肌）中积聚。葛根素是从葛根中分离出来的一种天然异黄酮类化合物，已被证明具有抗糖尿病活性。然而，葛根素的降血脂作用，尤其是在骨骼肌中的降血脂效果尚未得到解决。

方法：我们研究了葛根素对高脂饮食/链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠骨骼肌线粒体功能和脂肪酸氧化的影响。

结果：葛根素通过上调参与线粒体生物生成、氧化磷酸化、活性氧解毒和糖尿病大鼠肌肉脂肪酸氧化的一系列基因的表达，有效缓解了血脂异常并减少了肌细胞内脂质的积累。此外，葛根素对线粒体生物发生的影响可能部分涉及μ-阿片受体的功能。此外，葛根素可减少脂肪酸转定位酶/CD36向质膜的转运，从而减少心肌细胞对脂肪酸的摄取。体外研究证实，葛根素直接作用于肌肉细胞，促进经棕榈酸处理的胰岛素抵抗肌管中脂肪酸的氧化。

结论：葛根素改善了肌肉线粒体的性能，促进了脂肪酸的氧化，从而阻止了糖尿病大鼠肌细胞内脂质的积聚。我们的研究结果将有助于阐明葛根素的抗糖尿病作用机制，并有助于提高葛根素治疗糖尿病的潜力。

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竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的经济利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

**图1。葛根素预防糖尿病大鼠体重增加并减轻高脂血症**
一实验过程的示意图。b条体重增加测量。**c（c）**血清TG、FFA和TC水平。d日血清SOD活性和MDA含量。数据表示为平均值 ± s.d.公司。，n个 = 8^**P（P）* < 0.05,^***P（P）* < 0.01，与NC组相比；^#*P（P）* < 0.05,^##*P（P）* < 0.01 vs.DM组。数控正常控制，*DM公司*糖尿病，*Pue公司*葛根素

**图2。葛根素降低糖尿病大鼠IMCL的积累**
代表性印迹和定量(一)肌肉裂解物中的总CD36蛋白，以及(b条)肌肉肌膜CD36膜。检测胰岛素受体β亚单位（IR）以确认PM的定位和正常化。**c（c）**蛋白质印迹分析和肌肉裂解物中CPT-1b、p-AMPK（Thr172）/AMPK和p-ACC（Ser79）/ACC的定量。d日通过实时RT-PCR分析LCAD、ACOX1、PPAR-δ的相对mRNA表达，并归一化为β-actin。**e（电子）**典型的TEM显微照片显示，糖尿病大鼠的IMCLs显著积聚（箭头），葛根素治疗动物的IMCL显著减少。比例尺：1 微米。将数据归一化为NC并表示为平均值 ± s.d.公司。，n个 = 5^***P（P）* < 0.01，与NC组相比；^#*P（P）* < 0.05,^##*P（P）* < 0.01与DM组

**图3。葛根素恢复糖尿病大鼠肌肉线粒体功能**
一作为OXPHOS复合物（I–IV）标记物的线粒体蛋白质的代表性蛋白质印迹和定量。b条线粒体蛋白mRNA水平的实时RT-PCR分析，用作电子传递链（MTCO1，COIV）和TAC（CS）的标记，并归一化为β-肌动蛋白。**c（c）**代表性蛋白质印迹和p-p66Shc（Ser36）/Shc、UCP2、SIRT3和SOD2的定量。d日通过实时RT-PCR分析UCP2、UCP3和SIRT3的mRNA水平，并将其归一化为β-肌动蛋白。**e（电子）**肌肉线粒体超微结构的典型TEM图像。比例尺：0.2 微米。将数据归一化为NC并表示为平均值 ± s.d.公司。，n个 = 5^**P（P）* < 0.05,^***P（P）* < 0.01，与NC组相比；^#*P（P）* < 0.05,^##*P（P）* < 0.01与DM组

**图4。葛根素增加糖尿病大鼠肌肉线粒体生物生成**
一,**e（电子）**SIRT1和PGC-1α的代表性印迹和定量。b条通过实时RT-PCR分析SIRT1、PGC-1α和TFAM的相对mRNA水平，并将其归一化为β-actin。**c（c）**mtDNA数量评估为通过实时PCR确定的16S rRNA与β-肌动蛋白的比率。d日,如果透射电镜观察大鼠肌肉线粒体密度。比例尺：2 微米。将数据归一化为NC并表示为平均值 ± s.d.公司。，n个 = 5.（a–c）**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01，与NC组相比；^#*P（P）* < 0.05,^##*P（P）* < 0.01 vs.DM组。（e）^★ *P（P）* < 0.01与DM + Pue组。*Nal公司*纳洛酮

**图5。葛根素促进棕榈酸诱导的胰岛素抵抗肌管中脂肪酸的氧化**
一通过western blot测定Akt（Ser473）的胰岛素刺激磷酸化。细胞与100 过去20年的nM胰岛素治疗min。b条Western blot分析和量化肌管中的总CD36和膜CD36。进行IR-β以确认PM定位和归一化。**c（c）**通过实时RT-PCR分析ACSL1、LCAD和ACOX1的相对mRNA表达，并将其归一化为β-actin。d日CPT-1b和p-ACC（Ser79）/ACC的Western blot分析和定量。**e（电子）**细胞中的FFA含量由各自的蛋白质含量标准化。如果代表性的电子显微照片显示，脂滴（箭头）在棕榈酸盐处理的肌管中沉积，但在葛根素预处理的细胞中几乎没有脂质积聚。比例尺：0.5 微米。所有数据均来自三个独立实验，并以平均值表示 ± 标准差**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01，与BSA组相比；^#*P（P）* < 0.05,^##*P（P）* < 0.01 vs.PA组。*PA公司*棕榈酸酯

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1. Petersen KF、Dufour S、Befroy D、Garcia R、Shulman GI。2型糖尿病患者胰岛素抵抗后代线粒体活性受损。北英格兰。《医学杂志》，2004年；350:664–671. doi:10.1056/NEJMoa031314。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Lowell BB，Shulman GI。线粒体功能障碍和2型糖尿病。科学。2005;307:384–387。doi:10.1126/science.1104343。-内政部-公共医学
1. Hafizi ABM等。线粒体功能障碍是胰岛素抵抗机制的核心事件：长链脂肪酸的作用。糖尿病Metab。2015年修订版；31:453–475. doi:10.1002/dmrr.2601。-内政部-公共医学
1. Hesselink MK，Schrauwen-Hendeling V，Schrawen P.骨骼肌线粒体作为预防或治疗2型糖尿病的靶点。Nat.Rev.内分泌。2016;12:633–645. doi:10.1038/nrendo.2016.104。-内政部-公共医学
1. Evans JL，Maddux BA，Goldfine ID。氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子基础。抗氧化剂。氧化还原。信号。2005;7:1040–1052. doi:10.1089/ars.2005.7.1040。-内政部-公共医学

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[1] Petersen KF、Dufour S、Befroy D、Garcia R、Shulman GI。2型糖尿病患者胰岛素抵抗后代线粒体活性受损。北英格兰。《医学杂志》，2004年；350:664–671. doi:10.1056/NEJMoa031314。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Petersen KF、Dufour S、Befroy D、Garcia R、Shulman GI。2型糖尿病患者胰岛素抵抗后代线粒体活性受损。北英格兰。《医学杂志》，2004年；350:664–671. doi:10.1056/NEJMoa031314。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Lowell BB，Shulman GI。线粒体功能障碍和2型糖尿病。科学。2005;307:384–387。doi:10.1126/science.1104343。-内政部-公共医学

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[5] Hafizi ABM等。线粒体功能障碍是胰岛素抵抗机制的核心事件：长链脂肪酸的作用。糖尿病Metab。2015年修订版；31:453–475. doi:10.1002/dmrr.2601。-内政部-公共医学

[6] Hafizi ABM等。线粒体功能障碍是胰岛素抵抗机制的核心事件：长链脂肪酸的作用。糖尿病Metab。2015年修订版；31:453–475. doi:10.1002/dmrr.2601。-内政部-公共医学

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[8] Hesselink MK，Schrauwen-Hendeling V，Schrawen P.骨骼肌线粒体作为预防或治疗2型糖尿病的靶点。Nat.Rev.内分泌。2016;12:633–645. doi:10.1038/nrendo.2016.104。-内政部-公共医学

[9] Evans JL，Maddux BA，Goldfine ID。氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子基础。抗氧化剂。氧化还原。信号。2005;7:1040–1052. doi:10.1089/ars.2005.7.1040。-内政部-公共医学

[10] Evans JL，Maddux BA，Goldfine ID。氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子基础。抗氧化剂。氧化还原。信号。2005;7:1040–1052. doi:10.1089/ars.2005.7.1040。-内政部-公共医学

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