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.2018年3月；41（3）：1487-1499。
doi:10.3892/ijmm.2018.3362。 Epub 2018年1月4日。

人参皂苷Rg3通过TGF-β/Smad和ERK信号通路抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、血管生成和胶原合成

蒙药汤 1, 魏伟边 1, 程丽英 1, 陆章 1, 荣进 1, 王文波 1, 张玉光 1
附属公司

人参皂苷Rg3通过TGF-β/Smad和ERK信号通路抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、血管生成和胶原合成

蒙药汤等。 国际分子医学杂志. 2018年3月.

摘要

瘢痕疙瘩的治疗有很多种选择，它们都有各自的优势；然而，副作用和复发的风险仍然很高。因此，本研究旨在确定治疗瘢痕疙瘩的改良治疗方法或药物。据报道，人参皂苷Rg3（Rg3）具有多种抗肿瘤作用，表明Rg3可能是一种潜在的治疗瘢痕疙瘩的药物。本研究测定了Rg3对体外培养的人瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFs）的影响，并进一步探讨了相关的分子和细胞机制。瘢痕疙瘩瘢痕标本取自年龄在22至35岁之间、无全身疾病的患者，并从瘢痕疙组织中分离出原代细胞。在每次试验中，将KF分为三组，并在含有或不含不同浓度Rg3（50或100µg/ml）的培养基中培养。采用细胞活性分析、流式细胞术、定量聚合酶链反应、细胞迁移分析、免疫荧光染色、western blot分析、Transwell细胞侵袭分析和免疫组织化学分析对KFs和瘢痕疙瘩外植体培养物进行分析。本研究结果表明，Rg3能够对KFs中的转化生长因子‑β/Smad和细胞外信号调节激酶信号通路发挥抑制作用。经Rg3治疗后，KFs的增殖、迁移、侵袭、血管生成和胶原合成受到明显抑制。此外，体外实验结果表明，Rg3抑制瘢痕疙瘩中的血管生成并减少胶原积累。对照组和Rg3治疗组之间存在显著的统计学差异（P<0.05）。所有这些实验结果表明，Rg3可能是治疗瘢痕疙瘩患者的可靠药物。

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数字

图1
图1
Rg3对细胞增殖的影响。（A） KFs在不同Rg3浓度（50或100）下的细胞增殖曲线μg/ml），由细胞计数试剂盒-8测定。与对照组相比，两个Rg3治疗组从第2天起都表现出抑制细胞增殖(*P<0.05）。从第3天起，两个治疗组之间检测到统计差异(&P<0.05）。DMSO和Rg3治疗组之间存在统计差异(#P<0.05）。Rg3治疗组中增殖标记Ki-67的（B和C）表达显著降低，因为与对照组相比，Ki-67阳性表达的KFs更少。*P<0.05和**P<0.01。数据表示为三次试验的平均值±标准偏差（比例尺，100μm） ●●●●。（D和E）用不同Rg3浓度（50或100）处理的KFs的细胞形态μ（g/ml）72h后，随着Rg3浓度的增加，KFs的密度逐渐降低。**P<0.01。实验一式三份。dMSo，二甲基亚砜；od，光密度；KFs，瘢痕疙瘩成纤维细胞；Rg3，人参皂苷Rg3（比例尺，100μm） ●●●●。
图2
图2
Annexin V/PI染色后通过FCM测量的凋亡细胞百分比。（A） 随着Rg3浓度的增加，细胞凋亡率逐渐增加。（B） FCM的统计分析。对照组和100组之间存在显著差异μg/ml-Rg3治疗组在早期凋亡方面，但在对照组和50μg/ml-Rg3处理组在细胞凋亡的各个阶段。*P<0.05。流式细胞术；异硫氰酸荧光素；PI，碘化丙啶；人参皂苷Rg3。**P<0.01。
图3
图3
用或不用不同Rg3浓度（50或100）处理的KF中纤维蛋白相关基因和蛋白的表达μg/ml）。（A） 纤维化相关基因的定量聚合酶链反应结果。I型和III型胶原、纤维连接蛋白、，α-SMA和CTGF公司在Rg3治疗组中显著降低；然而干扰素-γ和转化生长因子-β3增加了。*P<0.05和**P<0.01。（B） I型胶原和α-SMA的免疫荧光分析。在Rg3治疗组中，I型胶原和α-SMA的表达明显较弱（比例尺为100μm） ●●●●。绿色为α-SMA染色和I型胶原染色；蓝色染色是核染色。（C） I型和III型胶原和纤维连接蛋白的Western blot分析。随着Rg3浓度的增加，KFs中的蛋白质表达水平降低。（d和e）瘢痕疙瘩外植体培养物中I型和III型胶原的免疫组织化学分析。与对照组相比，Rg3抑制I型和III型胶原合成。*P<0.05和**P<0.01（比例尺，100μm） ●●●●。α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白；CTGF公司，结缔组织生长因子；干扰素-γ，干扰素-γ；KFs，瘢痕疙瘩成纤维细胞；人参皂苷Rg3；转化生长因子-β3，转化生长因子-β3。
图4
图4
用不同Rg3浓度（50或100）处理或不处理KF的划痕试验结果μg/ml）。（A） 在划痕生成后立即（0 h）、24 h和48 h拍摄每个伤口的数字图像（比例尺，100μm） ●●●●。（B） 定量分析KF填充划痕区域的百分比。100人之间存在显著差异μg/ml-Rg3治疗组和对照组在24小时后，以及三组在48小时后。*P<0.05和**P<0.01。瘢痕疙瘩成纤维细胞；人参皂苷Rg3。
图5
图5
通过Transwell侵袭试验研究KFs的侵袭能力。（A和B）在荧光显微镜下采集侵袭细胞的图像并进行计数。在Rg3治疗组中，较少的KF在24小时和48小时通过Matrigel-coated聚碳酸酯膜迁移到下部腔室（比例尺，100μm） ●●●●。**P<0.01。（C） 定量聚合酶链反应分析基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白酶-3Rg3治疗组的mRNA表达水平显著下调。**P<0.01。瘢痕疙瘩成纤维细胞；基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶；人参皂苷Rg3。
图6
图6
瘢痕疙瘩外植体培养中CD31和CD34的免疫组织化学分析。（A） Rg3治疗组CD31和CD34阳性微血管数量减少（比例尺，100μm） ●●●●。（B） 免疫组织化学的定量分析表明，50μg/ml治疗组，在100μg/ml治疗组与对照组比较。**P<0.01。CD，分化簇；人参皂苷Rg3。
图7
图7
与Rg3对KFs作用的信号通路相关的基因和蛋白质的表达。（A） TGF-β1/Smad相关和血管化相关分子的定量聚合酶链反应分析。mRNA水平转化生长因子-β1,血管内皮生长因子和PAI-1型在Rg3治疗组中降低；然而Smad7公司增加了。*P<0.05和**P<0.01。（B） TGF-β1/Smad和eRK信号通路中蛋白质的Western blot分析。Rg3抑制KFs中p-Smad2、p-Smad3和p-eRK1/2的蛋白表达水平，而Rg3处理组中Smad7的蛋白水平升高。细胞外信号调节激酶eRK；瘢痕疙瘩成纤维细胞；磷，磷化；PAI-1型纤溶酶原激活物抑制剂-1；人参皂苷Rg3；t-，总量；转化生长因子-β1转化生长因子β3；血管内皮生长因子，血管内皮生长因子。
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