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.2018年3月；41(3):1455-1462.
doi:10.3892/ijmm.2018.3366。 Epub 2018年1月8日。

GW4064通过抑制小鼠Toll样受体4介导的p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路减轻脂多糖诱导的肝脏炎症和凋亡

刘宣淼 1, 李宗仁 2, 廖志飞 1
附属公司

GW4064通过抑制小鼠Toll样受体4介导的p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路减轻脂多糖诱导的肝脏炎症和凋亡

刘宣淼等。 国际分子医学杂志. 2018年3月.

摘要

肝脏损伤与炎症和细胞凋亡引起的毁灭性后果有关。法尼素X受体（FXR）是一种核受体，通过维持肝脏代谢的稳态在肝脏保护中发挥重要作用。本研究研究了FXR激动剂GW4064保护小鼠肝脏免受脂多糖（LPS）诱导的炎症和凋亡的能力。雄性C57BL/6J【野生型（WT）】和FXR基因敲除（KO）小鼠腹腔注射LPS或生理盐水。将LPS处理过的小鼠腹腔内注射两次溶媒或GW4064（20 mg/kg），然后处死。GW4064激活FXR可减轻LPS诱导的小鼠肝损伤模型中的肝脏炎症，这反映在WT小鼠血清天冬氨酸转氨酶水平和促炎细胞因子mRNA表达降低，包括肿瘤坏死因子‑α以及白细胞介素‑6和‑1β。此外，与单独服用LPS的小鼠相比，同时服用GW4064的WT小鼠的Toll‑like receptor 4（TLR4）、p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、B‑cell lymphoma‑2‑associated X蛋白和细胞色素c蛋白水平均降低，而在FXR KO小鼠中未观察到这一现象。这些结果表明，在WT小鼠中，GW4064通过上调FXR表达（部分由TLR4/p38 MAPK通路介导）改善了LPS介导的肝损伤。

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竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
GW4064改善脂多糖诱导的WT小鼠肝损伤和肝脏炎症。注射LPS（5 mg/kg）后，给WT和FXR KO小鼠服用或不服用GW4064（20 mg/kg）两次。最后一次注射GW4064后，将所有小鼠处死。（A） 新鲜WT小鼠肝组织用4%多聚甲醛和5-μm个切片进行H&E染色，对肝细胞炎症和损伤进行组织病理学分析（用白色箭头表示；放大倍数，×200；比例尺，100μm） ●●●●。（B） 测定WT和FXR KO小鼠肝脏的血清ALT水平。（C） 分离肝组织总RNA，通过逆转录定量聚合酶链反应分析测定炎性细胞因子在肝脏的mRNA表达。数值表示为平均值的平均值±标准误差（每组5只小鼠）。*P<0.05，WT vs.LPS；#P<0.05，LPS对LPS+GW4064；£P<0.05，WT vs.FXR KO；¤P<0.05，FXR KO vs.FXR GO+LPS。WT，野生型；KO，击倒；FXR，法尼类X受体；脂多糖；H&E、苏木精和伊红；丙氨酸转氨酶；肿瘤坏死因子；白细胞介素；干扰素，干扰素。
图2
图2
注射LPS后，GW4064增加了WT小鼠肝组织中FXR蛋白水平和mRNA表达。注射LPS（5 mg/kg）后，给WT和FXR KO小鼠服用或不服用GW4064（20 mg/kg）两次。最后一次注射GW4064后，将所有小鼠处死。（A） 显示了FXR小鼠肝组织的典型免疫组化染色图像。FXR的染色用深棕色表示（黑色箭头；放大倍数，×200；比例尺，100μm） ●●●●。（B） 通过逆转录定量聚合酶链反应分析测定FXR和SHP的肝脏mRNA表达。western blot分析检测（C和D）FXR蛋白。组蛋白被用作对照。表达水平用密度计量化，并以相对强度单位表示。数值表示为平均值的平均值±标准误差（每组5只小鼠）。*P<0.05，WT vs.LPS；#P<0.05，LPS对LPS+GW4064；£P<0.05，WT vs.FXR KO。WT，野生型；KO，击倒；FXR，法尼类X受体；脂多糖；SHP，小异二聚体伙伴。
图3
图3
GW4064在WT小鼠中减弱LPS诱导的TLR4/MyD88/p38 MAPK/NF-κB通路。注射LPS后，给WT和FXR KO小鼠服用或不服用GW4064（20 mg/kg）两次。最后一次注射GW4064后6小时，对肝脏进行IHC染色。小鼠肝脏切片中（A）TLR4、（B）MyD88、（C）p-p38和（D）NF-κB的代表性图像。TLR4、MyD88、p-p38和NF-κB的IHC染色用深棕色表示（用黑色箭头表示；放大倍数，×200；比例尺，100μm） ●●●●。通过western blot分析评估（E和F）TLR4和NF-κB蛋白的表达。定量水平由密度测定法确定，数据以相对强度单位表示。以β-actin和组蛋白为对照。数值表示为平均值的平均值±标准误差（每组5只小鼠）。*P<0.05，WT vs.LPS；#P<0.05，LPS对LPS+GW4064；£P<0.05，WT vs.FXR KO；¤P<0.05，FXR KO vs.FXR GO+LPS。NF，核因子；磷酸化p38；WT，野生型；KO，击倒；FXR，法尼类X受体；脂多糖；MyD88，髓系分化因子88；Toll样受体；IHC，免疫组织化学。
图4
图4
GW4064在WT小鼠中减弱LPS诱导的凋亡因子。注射LPS后，给WT和FXR KO小鼠服用或不服用GW4064（20 mg/kg）两次。在最后一次注射GW4064后6小时，取出肝脏进行分析。（A）Bax和（B）细胞色素的代表性IHC染色c（c）来自小鼠肝脏切片。Bax和细胞色素的IHC染色c（c）以深棕色表示（黑色箭头；放大倍数，×100；比例尺，200μm） ●●●●。（C） 提取肝组织总RNA，通过逆转录定量聚合酶链反应分析测定肝Bax/Bcl-2、Bax/Bcl-xL比率以及caspase-3。western blot分析测定（D和E）Bax和Bcl-2蛋白。Western blot分析通过密度计进行扫描，数据以相对强度单位表示。以β-actin为对照。数值表示为平均值的平均值±标准误差（每组5只小鼠）。*P<0.05，WT vs.LPS。#P<0.05，LPS对LPS+GW4064；£P<0.05，WT vs.FXR KO；¤P<0.05，FXR KO vs.FXR GO+LPS。Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；Bax，Bcl-2相关X蛋白；Bcl-xL、Bcl-特大蛋白；WT，野生型；KO，击倒；FXR，法尼类X受体；脂多糖；IHC，免疫组织化学。
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