Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases

doi:10.1038/s41467-017-02651-5

.2018年1月9日；9(1):105.

doi:10.1038/s41467-017-02651-5。

微生物衍生的短链脂肪酸通过组蛋白脱乙酰化酶促进结肠中的组蛋白巴豆酰化

附属公司

¹核动力学，剑桥Babraham研究所，CB22 3AT，英国。
²法国克莱蒙特-弗勒德M2iSH克莱蒙特大学，Inserm U1071，INRA USC2018，F-63000。
^三意大利米兰欧洲肿瘤研究所实验肿瘤科，20139年。
⁴巴西坎皮纳斯UNICAMP生物研究所免疫炎症实验室，邮编：13083-862。
⁵巴西圣保罗联邦大学环境、化学和药物科学研究所药物科学系，迪亚德马，邮编：09913-03。
⁶巴西圣保罗联邦大学化学生物学研究生项目，迪亚德马，SP，09913-03。
⁷淋巴细胞信号转导与发育，英国剑桥Babraham研究所，CB22 3AT。
⁸生物化学，Babraham Institute，Cambridge，CB22 3AT，UK。
⁹葡萄牙里斯本里斯本大学医学院分子研究所，1649-028。
¹⁰欧洲肿瘤研究所实验肿瘤科，20139，意大利米兰。tiziana.bonaldi@ieo.it。
¹¹巴西坎皮纳斯UNICAMP生物研究所免疫炎症实验室，邮编：13083-862。mvinolo@unicamp.br。
¹²英国CB22 3AT剑桥Babraham研究所核动力学。patrick.varga-weisz@babraham.ac.uk。
¹³英国科尔切斯特埃塞克斯大学生物科学学院，CO4 3SQ。patrick.varga-weisz@babraham.ac.uk。

PMID： 29317660
预防性维修识别码： PMC5760624
内政部： 10.1038/s41467-017-02651-5

微生物衍生的短链脂肪酸通过组蛋白脱乙酰化酶促进结肠中的组蛋白巴豆酰化

雷切尔·费罗斯等。国家公社. 2018.

.2018年1月9日；9(1):105.

doi:10.1038/s41467-017-02651-5。

作者

附属公司

¹核动力学，剑桥Babraham研究所，CB22 3AT，英国。
²法国克莱蒙特-弗勒德M2iSH克莱蒙特大学，Inserm U1071，INRA USC2018，F-63000。
^三意大利米兰欧洲肿瘤研究所实验肿瘤科，20139年。
⁴巴西坎皮纳斯UNICAMP生物研究所免疫炎症实验室，邮编：13083-862。
⁵巴西圣保罗联邦大学环境、化学和药物科学研究所药物科学系，迪亚德马，邮编：09913-03。
⁶巴西圣保罗联邦大学化学生物学研究生项目，迪亚德马，SP，09913-03。
⁷淋巴细胞信号转导与发育，英国剑桥Babraham研究所，CB22 3AT。
⁸生物化学，Babraham Institute，Cambridge，CB22 3AT，UK。
⁹葡萄牙里斯本里斯本大学医学院分子研究所，1649-028。
¹⁰意大利米兰欧洲肿瘤研究所实验肿瘤科，20139年。tiziana.bonaldi@ieo.it。
¹¹巴西坎皮纳斯UNICAMP生物研究所免疫炎症实验室，邮编：13083-862。mvinolo@unicamp.br。
¹²英国CB22 3AT剑桥Babraham研究所核动力学。patrick.varga-weisz@babraham.ac.uk。
¹³英国科尔切斯特埃塞克斯大学生物科学学院，CO4 3SQ。patrick.varga-weisz@babraham.ac.uk。

PMID： 29317660
预防性维修识别码： PMC5760624
内政部： 10.1038/s41467-017-02651-5

摘要

最近发现的组蛋白翻译后修饰巴豆酰化将细胞代谢与基因调控联系起来。其调节和组织特异性功能尚不清楚。我们对肠上皮中组蛋白的巴豆糖基化进行了表征，发现组蛋白H3在赖氨酸18处的巴豆糖基化在小肠隐窝和结肠中是一种惊人的丰富修饰，并与基因调控有关。我们表明，这种修饰是高度动态的，在细胞周期中受到调控。我们确定I类组蛋白脱乙酰酶HDAC1、HDAC2和HDAC3是组蛋白脱羰基化的主要执行者。我们发现已知的HDAC抑制剂，包括肠道微生物衍生的丁酸盐，会影响组蛋白脱羰基化。与此一致，我们发现肠道微生物群的耗竭导致结肠组蛋白巴豆糖基化的整体变化。我们的结果表明，组蛋白巴豆酰化通过短链脂肪酸和HDAC将染色质连接到肠道微生物群，至少部分是这样。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
组蛋白巴豆酰化存在于肠道中。一使用所示抗体对几种小鼠组织的全细胞提取物进行Western blot分析表明，组蛋白巴豆酰化在大脑和结肠中特别丰富；对两只小鼠的组织进行了分析。b条肠上皮细胞组分中H3K18cr的相对丰度，n个 = 误差线为标准偏差。**c（c）**,d日小鼠结肠的抗泛巴豆酰抗体免疫荧光显微镜（绿色，左侧面板）和DAPI反染（青色，右侧面板）(**c（c）**)和小肠(d日)组织切片，比例尺40 微米

图2
结肠上皮分析中的H3K18cr ChIP-seq。对两只小鼠分离的结肠上皮细胞进行ChIP测序。一1号染色体片段的浏览器视图显示了H3K18cr峰分布的代表性剖面，与基因相关。显示了ChIP和输入的组合复制集在线性范围内的相对富集度，探针为500 基点，250 bp重叠。b条ChIP-seq标准化读取计数与基因的平均分布表明组蛋白H3K18cr在结肠上皮细胞的转录起始位点（TSS）上高度富集。**c（c）**H3K4me3和H3K18cr之间的链接，使用MACS峰值量化和对齐探针图。根据H3K4me3信号强度和跨度5对探头进行排名 MACS峰值附近的kbp。d日阅读的平均分布与基因TSS呈线性关系，显示这些位点上的富集。**e（电子）**使用mRNA-seq（三个生物复制品）量化TSS上H3K18cr富集与小鼠结肠上皮细胞分离的相应基因mRNA水平之间的关系，并将基因的标准化读取计数从低表达基因（0–25%）分为百分位箱高表达基因（99%至100%）。H3K18cr超过TSS±0.5 属于表达箱的基因的kbp被量化，并显示在box-whisker图中。如果KEGG途径术语及其调整第页-具有最高10百分位H3K18cr相关（MACS）峰值的基因的显著性值。仅包含–log的结果₁₀(第页) > 图6所示，所有结果参见补充图6。突出显示癌症途径（红色术语）

图3
微生物缺失影响结肠组蛋白巴豆糖基化和HDAC2。抗生素治疗导致小鼠内腔和血清SCFA水平下降(n个 ≥ 3，来自实验2）。一气相色谱法测定结肠腔和血清中的醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐浓度。未付款t吨-进行了测试**第页-*价值 < 0.05和****第页-*价值 < 0.001. 零值低于可检测水平。b条未治疗和治疗小鼠结肠提取物的western blot分析定量，n个 ≥ 3.实验1和实验2是重复实验。中心值（小条）是治疗组相对于未治疗组的平均值。对定量条带进行双向方差分析（双尾），以比较两个实验的治疗效果；*对应于*第页-*的值 < 0.05和***对应于<0.001。定量显示，抗Kcr抗体检测到的H4巴豆酰化以及抗生素治疗后的H4K8cr、H4K9ac和H3K18cr水平在统计学上显著降低。**c（c）**实验1中结肠提取物的典型西方印迹中所示的各种结肠组蛋白巴豆酰化和乙酰化标记以及HDAC2的全球变化。d日用抗HDAC2蛋白对western blotting分析的定量条带进行双向方差分析。观察到统计上显著增加(*第页-*价值 < 0.05）

图4
丁酸和I类HDAC抑制促进组蛋白巴豆酰化。一经48次治疗的小肠类有机物全细胞提取物指示抗体的Western blot分析 h含有指定数量的SCFA。两个重复实验的代表性western blot。b条用MS275或DMSO（载体）处理HCT116细胞18 h、收集全细胞提取物，并使用指示的抗体进行western blot分析；抗Kcr：抗巴豆酰赖氨酸抗体，NT：未治疗。**c（c）**MS275处理HCT116细胞18小时后，组蛋白H3K18cr超过指示基因启动子和重复的异色位点（α卫星序列，NBL2）的增加 h.三次重复实验的ChIP-qPCR数据汇总，误差条为SEM

图5
MS275处理的HCT116细胞上的H3K18cr和H3K18-ac ChIP-seq。一HCT116细胞上H3K18ac和H3K18-cr ChIP-seq的TSS（±10 kbp）读数的探针趋势图，有无MS275处理；b条H3K18cr和H3K18mac ChIP-seq分析显示，在MS275处理后，这些标记相对于TSS相对减少，误差条为SEM，n个 = 三，第页 < 0.05，成对t吨-测试；**c（c）**TSS上的对齐探针图（±5 kbp），根据H3K18cr/MS275 ChIP-seq中的读取计数对校准探针进行排序。d日H3K18ac的读取计数与对照（载体处理）细胞的H3K18-cr MACS峰值的散点图**e（电子）**MS275处理细胞的H3K18ac与H3K18mr MACS峰值。如果对照细胞与MS275处理细胞的H3K18cr MACS读取计数峰值。MACS峰值关闭（+2 kbp），并且在上调的基因中是红色的。克对照细胞与H3K18ac的H3K19ac MACS峰值的读取计数，MS275处理细胞的MACS峰值，MACS峰值接近（+2 kbp），并且在上调的基因内为红色。显示H3K18cr增加的MACS峰(如果)或H3K18ac(克)MS275上的处理为蓝色。对于H3K18cr和H3K18mac，与MS275-upregulated基因相关的MACS峰值数量不成比例地多，这也表明H3K18-cr增加(如果)或H3K18ac(克)与那些显示这些修饰减少的患者相比，使用MS275治疗(第页 < 0.0001,χ²测试）

图6
组蛋白巴豆酰化是由I类HDAC调节的细胞周期。使用CDK4/6抑制剂abemaciclib和MS275对HCT116细胞进行细胞周期阻滞和释放实验。通道1和9：异步细胞，通道2：G1阻滞细胞，通道3–8：组蛋白巴豆糖基化（Kcr）、H3K18cr和H3K18mac释放到S期后增加。通道10–16：组蛋白巴豆酰化、H3K18cr和H3K18mac在G1期和S期上调，而I类HDAC被MS275抑制。在9–16号车道的实验中，使用15 nM abemacilib，5人在场 μM MS275，在1的存在下释放到S相 μM MS275。细胞周期剖面图显示在顶部，western blots显示在中间，定量显示在底部，根据H3计算并归一化为DMSO（载体）样品。显示了两个实验的代表

图7
I类HDAC是组蛋白脱甲酰酶。一组蛋白H3通过HDAC1、HDAC2或HDAC3/Ncor1复合物在体外脱乙酰和脱乙酰；5.65 μM组蛋白在体外巴豆酰化或乙酰化，然后通过所示HDAC去除修饰。HDAC1为0.25、0.12、0.06和0.03 微米。HDAC2为0.18、0.09、0.05和0.02 微米。HDAC3/Ncor1复合物分别为0.45、0.23、0.11和0.06 微米。b条HDAC1脱羰基和脱乙酰基的比较动力学；5.65 对µM组蛋白进行巴豆酰化或乙酰化，然后去除0.03的修饰不同时间长度的µM HDAC1。通过斑点印迹法对样品进行分析，并通过绘制随时间推移的底物去除情况来确定初始反应速率。动力学参数*V（V）*_最大值,*K（K）*_米、和*K（K）*_猫，误差条为SEM，n个 = 三。**c（c）**HDAC抑制剂TSA、巴豆酸酯和丁酸盐对HDAC1体外脱乙酰和脱羰基的影响。显示了两个重复实验的代表性印迹。d日HDAC1在体外使用巴豆酸酯进行组蛋白巴豆酰化。将巴豆酸盐、乙酸盐或丁酸盐与或不与HDAC1孵育，然后用抗H3K18ac/bt/cr蛋白进行蛋白质印迹分析

图8
BOC-Lys（巴豆基）-AMC通过HDAC1抑制脱乙酰化。荧光体外试验表明，HDAC1仅能有效地去乙酰化BOC-Lys（乙酰基）-AMC底物，但在存在相同数量的BOC-Lys-（巴豆基）-AMC。误差条为标准偏差，一式三份

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

I类组蛋白脱乙酰化酶是主要的组蛋白脱甲酰化酶：证明组蛋白巴豆酰化在转录中具有重要而广泛的功能。
魏伟、刘X、陈杰、高S、卢L、张H、丁G、王Z、陈Z、石T、李杰、于杰、王杰。魏伟等。 Cell Res.2017年7月；27(7):898-915. doi:10.1038/cr.2017.68。Epub 2017年5月12日。 2017年细胞研究。 PMID：28497810 免费PMC文章。
超深赖氨酸-巴豆碱揭示了SAHA处理对组蛋白和非组蛋白的巴豆碱化增强作用。
Wu Q，Li W，Wang C，Fan P，Cao L，Wu Z，Wang F。吴强等。蛋白质组研究杂志2017年10月6日；16（10）：3664-3671。doi:10.1021/acs.jproteome.7b00380。Epub 2017年9月19日。蛋白质组研究杂志，2017年。 PMID：28882038
粘液阿克曼菌和粪杆菌对小鼠肠道类器官中宿主外周脂质代谢和组蛋白乙酰化的差异调节。
Lukovac S、Belzer C、Pellis L、Keijser BJ、de Vos WM、Montijn RC、Roeselers G。 Lukovac S等人。 mBio公司。2014年8月12日；5（4）：e01438-14。doi:10.1128/mBio.01438-14。 mBio公司。2014 PMID：25118238 免费PMC文章。
肠道微生物群-宿主串扰中的染色质动力学和组蛋白修饰。
研究员R，Varga-Weisz P。研究员R等人。摩尔金属。2020年8月；38:100925. doi:10.1016/j.molmet.2019.12.005。Epub 2019年12月27日。摩尔金属。2020 PMID：31992511 免费PMC文章。审查。
益生菌在结直肠癌中对组蛋白脱乙酰酶的修饰。
Salek Farrokhi A、Mohammadlou M、Abdollahi M、Eslami M、Yousefi B。 Salek Farrokhi A等人。《胃肠道癌症杂志》。2020年9月；51(3):754-764. doi:10.1007/s12029-019-00338-2。《胃肠道癌症杂志》。2020 PMID：31808058 审查。

查看所有类似文章

引用人

短链脂肪酸表观遗传调控在慢性低度炎症和肥胖中的潜力。
Kopczyñska J，Kowalczyk M。 Kopczyñska J等人。前免疫。2024年3月27日；15:1380476. doi:10.3389/fimmu.2024.1380476。电子采集2024。前免疫。2024 PMID：38605957 免费PMC文章。审查。
综合分析揭示了口腔鳞癌中口腔微生物群失调与宿主遗传和表观遗传畸变之间的关系。
蔡L、朱浩、牟Q、王碧、兰L、吴家伟、雷P、张明博、王德、王爱伟、刘爱玲、杨志伟、赖R、米罕K、冯S、陈KCA、路易·维维、程ASL、于杰、陈PKS、陈JYK、陈志。 Cai L等人。 NPJ生物膜微生物组。2024年4月8日；10(1):39. doi:10.1038/s41522-024-00511-x。 NPJ生物膜微生物组。2024 PMID：38589501 免费PMC文章。
通过多组学方法对婴儿肠道微生物组及其母体谱系进行比较表征。
Barker-Tejeda TC、Zubeldia-Varela E、Macías-Camero A、Alonso L、Martín-Antoniano IA、Rey-Stolle MF、Mera-Berriatua L、Bazire R、Cabrera-Freitag P、Shanmuganathan M、Britz-McKibbin P、Ubeda C、Francino MP、Barber D、Ibáñez-Sandín MD、Barbas C、Pérez-Gordo M、Villaseñor A。 Barker-Tejeda TC等人。国家公社。2024年4月8日；15(1):3004. doi:10.1038/s41467-024-47182-y。国家公社。2024 PMID：38589361 免费PMC文章。
短链脂肪酸：连接饮食、微生物群和免疫。
Mann ER、Lam YK、Uhlig HH。 Mann ER等人。 Nat Rev免疫学。2024年4月2日。doi:10.1038/s41577-024-01014-8。打印前在线。 Nat Rev免疫学。2024 PMID：38565643 审查。
骨中的微生物代谢物：塑造健康和应对疾病。
Han D、Wang W、Gong J、Ma Y、Li Y。 Han D等人。太阳神。2024年3月20日；10（7）：e28435。doi:10.1016/j.heliyon.2024.e28435。eCollection 2024年4月15日。太阳神。2024 PMID：38560225 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Keating ST，El-Osta A.表观遗传学和新陈代谢。循环。2015年决议；116:715–736. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116303936。-内政部-公共医学
1. Tan M，等。67种组蛋白标记的鉴定和组蛋白赖氨酸巴豆酰化作为一种新型组蛋白修饰。单元格。2011;146:1016–1028。doi:10.1016/j.cell.2011.08.008。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Chen Y，等。赖氨酸丙酰化和丁酰化是组蛋白中新的翻译后修饰。分子细胞。Proteom公司。2007;6:812–819. doi:10.1074/mcp。M700021-MCP200。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Goudarzi A等。动态竞争组蛋白H4 K5K8乙酰化和丁酰化是高活性基因启动子的标志。分子细胞。2016;62:169–180. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. 谢Z，等。组蛋白赖氨酸β-羟基丁酸化对基因表达的代谢调节。分子细胞。2016;62:194–206. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.036。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

[1] Keating ST，El-Osta A.表观遗传学和新陈代谢。循环。2015年决议；116:715–736. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116303936。-内政部-公共医学

[2] Keating ST，El-Osta A.表观遗传学和新陈代谢。循环。2015年决议；116:715–736. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116303936。-内政部-公共医学

[3] Tan M，等。67种组蛋白标记的鉴定和组蛋白赖氨酸巴豆酰化作为一种新型组蛋白修饰。单元格。2011;146:1016–1028。doi:10.1016/j.cell.2011.08.008。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Tan M，等。67种组蛋白标记的鉴定和组蛋白赖氨酸巴豆酰化作为一种新型组蛋白修饰。单元格。2011;146:1016–1028。doi:10.1016/j.cell.2011.08.008。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Chen Y，等。赖氨酸丙酰化和丁酰化是组蛋白中新的翻译后修饰。分子细胞。Proteom公司。2007;6:812–819. doi:10.1074/mcp。M700021-MCP200。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Chen Y，等。赖氨酸丙酰化和丁酰化是组蛋白中新的翻译后修饰。分子细胞。Proteom公司。2007;6:812–819. doi:10.1074/mcp。M700021-MCP200。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Goudarzi A等。动态竞争组蛋白H4 K5K8乙酰化和丁酰化是高活性基因启动子的标志。分子细胞。2016;62:169–180. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Goudarzi A等。动态竞争组蛋白H4 K5K8乙酰化和丁酰化是高活性基因启动子的标志。分子细胞。2016;62:169–180. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 谢Z，等。组蛋白赖氨酸β-羟基丁酸化对基因表达的代谢调节。分子细胞。2016;62:194–206. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.036。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 谢Z，等。组蛋白赖氨酸β-羟基丁酸化对基因表达的代谢调节。分子细胞。2016;62:194–206. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.036。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

微生物衍生的短链脂肪酸通过组蛋白脱乙酰化酶促进结肠中的组蛋白巴豆酰化

附属公司

微生物衍生的短链脂肪酸通过组蛋白脱乙酰化酶促进结肠中的组蛋白巴豆酰化

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金