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.2018年3月；39（3）：985-992。
doi:10.3892/或2017.6164。 Epub 2017年12月19日。

Bcl-2过表达通过降低SKOV3细胞中ER-mitochondrial Ca2+信号降低顺铂的细胞毒性

陆旭 1, 齐燮 2, 凌奇 1, 王春燕教授 1, 徐娜（Na Xu） 1, 刘伟民 三, 杨瑜 1, 李松岩 1, 叶旭 1
附属公司

Bcl-2过表达通过降低SKOV3细胞中ER-mitochondrial Ca2+信号降低顺铂的细胞毒性

陆旭等。 及国际医学权威期刊. 2018年3月.

摘要

最近的研究表明，少量顺铂可以穿透细胞核并诱导核内DNA损伤。具体来说，大多数顺铂积聚在不同的细胞器中并对其施加压力，包括线粒体、内质网（ER）和胞浆，在胞浆中凋亡信号被激活和放大。Bcl-2主要定位于内质网和线粒体，是存活和凋亡的关键调节因子。据报道，Bcl-2通过调节多种癌细胞系中的Ca2+信号传导来阻断顺铂诱导的细胞凋亡。然而，其靶分子及其对卵巢癌抑制作用的机制尚不明确。本研究表明，Bcl-2过表达降低了顺铂诱导的SKOV3人卵巢癌细胞的生长抑制和凋亡。此外，Bcl-2抑制顺铂诱导的Ca2+从内质网释放到细胞质和线粒体，从而通过线粒体凋亡途径减少顺铂诱导内质网应激介导的凋亡。Bcl-2的过度表达抑制了顺铂诱导的SKOV3人卵巢癌细胞ER-mitochondrial接触点数量的增加。此外，本研究提供了证据表明，Bcl-2降低了顺铂体内对卵巢癌细胞的抗癌活性。这些结果表明，Bcl-2通过下调ER-mitochondrial Ca2+信号转导减弱顺铂的细胞毒性。因此，Bcl-2可能是卵巢癌的潜在治疗靶点。

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数字

图1。
图1。
Bcl-2过度表达可减少顺铂诱导的SKOV3细胞生长抑制和凋亡。（A） Bcl-2在pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV3细胞中表达的Western blot分析。（B） 用指定剂量的顺铂处理Pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV4细胞24小时，然后用MTT法测定细胞活力。用6µg/ml顺铂处理（C和D）Pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV2细胞24小时。随后，用Annexin V和7-AAD对细胞进行染色，并用流式细胞术评估细胞凋亡率。结果是三个独立实验的平均值±SD*P<0.05。
图2。
图2。
Bcl-2过度表达降低顺铂诱导的钙2+从内质网释放到细胞质和线粒体。用6µg/ml顺铂处理Pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV2细胞24小时。随后，用Fluo-4/AM和Rhod-2/AM加载细胞30分钟，并用共焦显微镜（标尺，50µm）评估细胞质和粒线体中的荧光强度。结果是三个独立实验的平均值±SD。内质网。
图3。
图3。
Bcl-2过表达抑制顺铂对SKOV3细胞中ER应激介导的凋亡的激活。（A） 用6µg/ml顺铂处理Pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV2细胞24小时。通过共焦显微镜观察钙蛋白酶-1的表达（比例尺，10µm）。（B和C）顺铂治疗后pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV3细胞中钙蛋白酶-1、PDI、Grp78、CHOP和裂解caspase-4水平的Western blot分析。结果是三个独立实验的平均值±SD*P<0.05。
图4。
图4。
Bcl-2过表达通过顺铂抑制SKOV3细胞线粒体凋亡途径的激活。用6µg/ml顺铂处理（A和B）Pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV 3细胞6 h，然后用MitoPotential染料和7-AAD染色，以通过流式细胞术评估Δψm。细胞色素的（C和D）Western blot分析c（c）顺铂治疗后pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV3细胞中的、Bcl-2、Bax、裂解caspase-9和裂解caspase-3水平。结果是三个独立实验的平均值±SD*P＜0.05。
图5。
图5。
Bcl-2过表达抑制顺铂在SKOV3细胞中诱导ER-线粒体相互作用。（A） 顺铂治疗后，IP3R和VDAC1在pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV3细胞中的克隆化（bar，10µm）。（B和C）经顺铂处理24小时的pc-SKOV3和Bcl-2-SKOV3细胞的代表性透射电镜照片（比例尺，200 nm）。白色箭头表示电流互感器触点。结果是三个独立实验的平均值±SD*P<0.05。内质网。
图6。
图6。
Bcl-2减弱体内顺铂在SKOV3人卵巢癌异种移植物中的抗肿瘤活性。（A和B）对不同治疗组的肿瘤进行拍照，并在指定日期评估肿瘤体积。（C） 记录肿瘤重量。（D） 用免疫组织化学方法评估裂解caspase-3的表达水平（标尺，50µm）。结果是三个独立实验的平均值±SD*P<0.05。
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