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.2018年3月；41(3):1305-1314.
doi:10.3892/ijmm.2017.3337。 Epub 2017年12月21日。

白头翁通过激活NF-κB信号通路抑制自噬并诱导结肠癌细胞凋亡

栾云鹏 1, 李艳梅 1, 朱丽娜（Lina Zhu） 1, 郑双清 2, 德昌毛 1, 朱雪晨 1, 永曹 1
附属机构

Codonopis bulleynana Forest ex Diels通过激活NF-κB信号通路抑制自噬并诱导结肠癌细胞凋亡

栾云鹏等。 国际分子医学杂志. 2018年3月.

摘要

尽管具有良好的临床疗效，但基于奥沙利铂的化疗经常导致结肠癌患者停药并导致肝损伤。因此，开发安全有效补充或替代奥沙利铂治疗效果的新药具有重要意义。牛蒡（Codonopis bulleynana Forest ex Diels，cbFeD）具有广泛的药理作用，包括抗癌作用。本研究探讨了cbFeD的抗癌活性及其潜在的分子机制。在体外，使用细胞计数试剂盒‑8分析和流式细胞术评估cbFeD的抗增殖和促凋亡活性。透射电子显微镜用于监测自噬囊泡。免疫荧光染色观察p65的核转位和微管相关蛋白1轻链3（LC3）B‑II的荧光。采用western blot分析检测p65、核因子抑制剂（NF）‑κB（IκB）a、LC3B-I、LC3B‑II和Beclin-1的蛋白表达水平。在体内，以结肠癌荷瘤裸鼠为模型评估cbFeD的抗肿瘤作用。进行H&E染色和免疫组织化学（IHC），奥沙利铂组作为阳性对照。结果表明，cbFeD以剂量依赖的方式抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。高剂量cbFeD对结肠癌细胞的作用与奥沙利铂相似。在HCT116和SW480细胞中，cbFeD抑制IκBα、LC3B‑I/II和Beclin‑1的表达，western blot分析和免疫荧光结果表明，在cbFeD处理的细胞中，p65逐渐以剂量依赖性的方式进入细胞核，LC3B鄄II的表达逐渐降低。吖啶橙染色和电子显微镜检查结果显示，高剂量cbFeD组和奥沙利铂组的自噬小泡较少。高剂量的cbFeD逆转了p65‑抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对p65、LC3B‑I、LC3B-II和Beclin‑1表达以及自噬空泡生成的影响。高剂量的cbFeD和奥沙利铂也抑制体内的致瘤性。H&E和IHC染色结果证实，通过高剂量的cbFeD和奥沙利铂处理，抑制了自噬（LC3和Beclin‑1）并激活了p65。综上所述，cbFeD通过激活NF‑κB通路抑制自噬，从而在结肠癌细胞中显示出抗肿瘤作用。因此，cbFeD可能是一种很有前景的用于癌症治疗的中药复方。

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数字

图1
图1
的影响哥伦比亚广播公司FeD对HCT116和SW480细胞增殖和细胞周期的影响。用哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液，由用生理盐水（对照组）或5（低）、10（中）或20（高）g/kg哥伦比亚广播公司指定持续时间的FeD。（A） 使用细胞计数试剂盒-8检测细胞增殖，使用流式细胞仪检测（B）细胞周期。（C） 细胞周期分析的量化。奥沙利铂作为对照。*与对照组相比P<0.05；**与对照组相比P<0.01；#与对照组相比，P<0.05。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒Forest ex Diels公司。
图2
图2
的影响哥伦比亚广播公司FeD对HCT116和SW480细胞凋亡的影响。用哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液由用生理盐水（对照组）胃饲的小鼠制备，或5（低）、10（中）20（高）g/kg哥伦比亚广播公司指定持续时间的FeD。（A） 用流式细胞术分析细胞凋亡，并计算（B）凋亡率。奥沙利铂作为对照。*与对照组相比P<0.05；**与对照组相比，P<0.01。哥伦比亚广播公司FeD，Codonopis暴徒Forest ex Diels公司。
图3
图3
的影响哥伦比亚广播公司FeD对HCT116和SW480细胞p65、IκBα、p-IκBα、LC3B-I、LC3B-II和Beclin-1表达的影响。用哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液，由用生理盐水（对照组）或5（低）、10（中）或20（高）g/kg哥伦比亚广播公司然后从细胞裂解液、细胞血浆和细胞核中提取蛋白质。检测（A）HCT116和（B）SW480细胞裂解液中IκBα、p-IκBα、LC3B-I、LC3B-II和Beclin-1的表达水平，采用western blot分析检测细胞血浆和细胞核中p65的表达水平。奥沙利铂作为对照。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒不含Diels的森林；核因子-κB；核因子-κB抑制剂IκB；p-，磷酸化；LC3，微管相关蛋白1轻链3。
图4
图4
HCT116和SW480细胞p65的免疫荧光图像。用哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液，由用生理盐水（对照组）或5（低）、10（中）或20（高）g/kg哥伦比亚广播公司FeD，然后进行p65免疫荧光染色（放大倍率，×200）。绿色，p65；蓝色，DAPI；合并，p65+DAPI。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒Forest ex Diels公司。
图5
图5
HCT116和SW480细胞中LC3B-II的免疫荧光图像。用哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液，由用生理盐水（对照组）或5（低）、10（中）或20（高）g/kg哥伦比亚广播公司FeD，然后进行LC3B-II的免疫荧光染色（放大倍数，×200）。红色，LC3B-II；蓝色，DAPI；合并，LC3B-II+DAPI。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒不含Diels的森林；LC3，LC3，微管相关蛋白1轻链3。
图6
图6
AO染色和电子显微镜检测自噬空泡。HCT116和SW480细胞用哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液，由用生理盐水（对照组）或5（低）、10（中）或20（高）g/kg哥伦比亚广播公司FeD，然后进行（A）AO染色和（B）定量，以及（C）电子显微镜检查（放大倍数40000）。*与对照组相比P<0.05；**与对照组相比P<0.01；#与对照组相比P<0.05；##与对照组相比，P<0.01。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒不含Diels的森林；AO，吖啶橙。
图7
图7
PDTC和高剂量哥伦比亚广播公司FeD对HCT116和SW480细胞中p65、IκBα、p-IκBα、LC3B-I、LC3B-II和Beclin-1的表达水平以及自噬空泡的影响。用p65抑制剂PDTC处理细胞，有或没有，哥伦比亚广播公司含FeD的血清溶液由用生理盐水（对照）胃饲的小鼠制备，或20（高）g/kg哥伦比亚广播公司FeD。（A）用western blot分析检测p65、IκBα、p-IκBα、LC3B-I、LC3B-II和Beclin-1的表达水平，（B）用AO染色检测自噬空泡。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒不含Diels的森林；PDTC，吡咯烷二硫代氨基甲酸酯；核因子-κB；IκB，NF-κB的抑制剂；p-，磷酸化；LC3，微管相关蛋白1轻链3；AO，吖啶橙。
图8
图8
的影响哥伦比亚广播公司FeD和奥沙利铂对异种移植物肿瘤生长的影响。裸鼠右侧皮下注射2.0×106SW480细胞置于0.1 ml PBS中。肿瘤形成后，测量肿瘤体积。然后将小鼠随机分为三组（n=5）：正常对照组，用生理盐水灌胃治疗的小鼠；高的哥伦比亚广播公司FeD组，用高剂量（20 g/kg）的哥伦比亚广播公司FeD灌胃；奥沙利铂组，用奥沙利汀（5mg/kg）灌胃治疗结肠癌小鼠。6周后，收集解剖的肿瘤，进行H&E和IHC染色。（A） 肿瘤大小。（B） 肿瘤体积。（C） 异种移植瘤的H&E染色。放大倍数，×400。（D） p65、LC3B-II和Beclin-1的IHC染色。放大倍数，×400。**P<0.01和###与对照组相比，P<0.001。哥伦比亚广播公司联邦调查局人员，Codonopis暴徒不含Diels的森林；LC3，微管相关蛋白1轻链3；IHC，免疫组织化学。
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