Mitochondrial targeted peptides preserve mitochondrial organization and decrease reversible myocardial changes in early swine metabolic syndrome

doi:10.1093/cvr/cvx245

.2018年3月1日；114(3):431-442.

doi:10.1093/cvr/cvx245。

线粒体靶向肽在早期猪代谢综合征中保护线粒体组织并减少可逆性心肌变化

方圆^1 2, 约翰·伍拉德¹, 基拉·L·乔丹¹, 阿米尔·勒曼^三, 利拉赫·O·勒曼^1 三, 阿方索·艾琳¹

附属公司

¹美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所肾脏病和高血压科医学部。
²郑州大学人民医院心内科，河南省人民医院，河南省。
^三美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所心血管疾病科。

PMID： 29267873
预防性维修识别码： PMC6018752型
内政部： 10.1093/cvr/cvx245

线粒体靶向肽在早期猪代谢综合征中保护线粒体组织并减少可逆性心肌变化

方圆等。心血管研究. 2018.

.2018年3月1日；114(3):431-442.

doi:10.1093/cvr/cvx245。

作者

方圆^1 2, 约翰·伍拉德¹, 基拉·L·乔丹¹, 阿米尔·勒曼^三, 利拉赫·O·勒曼^1 三, 阿方索·艾琳¹

附属公司

¹美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所肾脏病和高血压科医学部。
²郑州大学人民医院心内科，河南省人民医院，河南省。
^三美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所心血管疾病科。

PMID： 29267873
预防性维修识别码： PMC6018752型
内政部： 10.1093/cvr/cvx245

摘要

目的：代谢综合征（MetS）早期心脏损害的机制尚不清楚。线粒体与细胞肌原纤维密切相关，细胞骨架起连接协调器的作用，与肌浆网（SR）的钙释放位点密切相关。我们假设早期MetS的特征是线粒体相关的心肌损伤，与细胞骨架-线粒体-SR相互作用的改变有关。

方法和结果：在喂食诱导的MetS 16周后，对家猪进行研究，MetS用线粒体靶向肽elamipretide（ELAM；0.1 mg/kg SC q.d）或瘦肉对照组（n=6/组）处理4周。通过快速计算机断层扫描评估心脏重塑和功能。离体研究心肌线粒体结构、SR-线粒体相互作用、钙处理、细胞骨架蛋白、氧化应激和细胞凋亡。MetS猪出现高脂血症、高血压和胰岛素抵抗，但心功能得到保护。MetS诱导线粒体紊乱，降低（C18:2）4心磷脂，破坏ATP/ADP平衡，降低细胞色素c氧化酶（COX）-IV活性。MetS还增加线粒体过氧化氢（H2O2）的生成，降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）/NADP和GSH/GSSG，降低心肌结蛋白和β2微管蛋白免疫反应性，损害SR-线粒体相互作用和线粒体钙处理，引起心肌氧化应激和凋亡。ELAM改善了线粒体组织和心磷脂种类，恢复了ATP/ADP比率和COX-IV活性，减少了H202的生成，并提高了NADPH和GSH的生成。ELAM还改善细胞骨架-线粒体-SR相互作用和线粒体钙处理，减轻氧化应激和细胞凋亡。

结论：心肌细胞细胞骨架-线粒体-SR网络的紊乱与早期MetS的心脏可逆性改变相关，之前是明显的心脏功能障碍。这些发现可能为缓解早期MetS患者的心脏损伤提供新的治疗靶点。

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数字

图1
*MetS诱导心肌细胞线粒体结构紊乱。*(A类)实验设计示意图。(B类)典型的透射电子显微镜图像显示，MetS心肌细胞线粒体（绿色）显示线性注册和聚集性丢失，与细胞间隙增加相关，所有这些都在MetS中恢复+ELAM处理的猪(n个 = 6/组）。

图2
*线粒体保护恢复了肌下线粒体密度。*(A类)横切心肌细胞的典型透射电镜图像显示线粒体的分布(B类)与Lean相比，MetS的肌下线粒体（箭头）数量较低，但MetS增加+埃拉姆(n个 = 6/组）。(C类)各组间线粒体面积和基质密度无差异(n个 = 6/组）**P（P）* < 0.05与瘦，^†*P（P）* < 0.05与MetS+ELAM公司。

图3
*MetS改变了心磷脂的种类。*(A类)与瘦肉相比，MetS中四亚油酸（C18:2）4心磷脂的心肌水平降低，而富含亚油酸的物种含量增加。ELAM处理恢复了（18:2）4心磷脂含量，并降低了易氧化物种的含量，例如（C18:2）3（C18:1）、（C18:2）2（C:18:1）2和（C18:3）3（C20:3）(n个 = 6/组）。(B类)心磷脂调节因子tafazzin（Taz）-1和酰基辅酶A的mRNA表达：溶血磷脂酰基转移酶（ALCAT）-1(n个 = 6/组）**P（P）* < 0.05与瘦，^†*P（P）* < 0.05与MetS+ELAM公司。

图4
*ELAM改善线粒体功能和氧化还原平衡。*(A类)在分离的心肌线粒体中，所有组的ATP水平都相当，但在MetS中ADP水平较高，而在MetS则正常化+ELAM，以及ATP/ADP比率(n个 = 6/组）。(B类)与瘦肉猪相比，MetS中COX-IV活性下降，但ELAM处理猪的COX-IV活力正常。(C类)小时₂O（运行）₂MetS产量增加，但MetS产量正常化+ELAM公司。(D类)MetS中的GSH/GSSG和NADPH/NADP比率下降，但ELAM处理的猪恢复正常(n个 = 6/组）**P（P）* < 0.05与瘦，^†*P（P）* < 0.05与MetS+ELAM公司。

图5
*MetS导致心肌细胞细胞骨架异常。*(A类)连接蛋白-43（红色）/结蛋白（绿色）和连接蛋白-43（红色）/β2微管蛋白（红色）的心肌双重免疫荧光染色及其定量(n个 = 6/组）。(B类)各组间结蛋白和β2微管蛋白表达无差异(n个 = 6/组）。

图6
*MetS改变线粒体-肌浆网相互作用。*(A类)线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）和肌浆网标志物ryanodine受体（RYR）的代表性心肌双重免疫荧光染色。虽然总VDAC和RYR荧光在各组之间没有差异，但它们的重叠系数（M1）在MetS中降低，而在MetS则有所改善+ELAM公司(n个 = 6/组）。(B类)心肌MCU表达在MetS中降低，但在MetS恢复+ELAM公司(n个 = 6/组）**P（P）* < 0.05相对于稀，^†*P（P）* < 0.05与MetS+ELAM公司。

图7
*线粒体保护可减轻心肌细胞凋亡和氧化应激。*(A类)具有代表性的心肌Ol-red-O、二氢乙硫酸氢钠和Ox-LDL染色，以及心内脂肪沉积、超氧阴离子生成和Ox-DL免疫反应的定量(n个 = 6/组）。(B类)末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记（TUNEL，绿色）和caspase-3（红色）凋亡细胞的数量在MetS中高于Lean，但在MetS则正常化+ELAM公司(n个 = 6/组）。红色：连接蛋白-43。(C类)与瘦肉猪相比，MetS中caspase-3的心肌表达增加，但ELAM处理猪的心肌表达正常(n个 = 6/组）**P（P）* < 0.05相对于稀，^†*P（P）* < 0.05与MetS+ELAM公司。

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[7] 罗斯托夫切娃TK、谢尔顿KL、哈桑扎德E、蒙日C、萨克斯V、贝兹鲁科夫SM、萨克特DL。。管蛋白结合阻断线粒体电压依赖性阴离子通道并调节呼吸。美国国家科学院院刊2008；105:18746–18751.-项目管理委员会-公共医学

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