.2017年12月19日;10(12):1529-1538。
doi:10.1242/dmm.030049。
Friedreich共济失调KIKO小鼠模型中早期VGLUT1特异性平行纤维突触缺陷和小脑回路失调
附属公司
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- 1美国宾夕法尼亚州费城儿童医院儿科和神经科,邮编:19104。
- 2Feil Family Brain and Mind Research Institute,威尔康奈尔医学院,美国纽约州10065。
- 三宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院,费城,宾夕法尼亚州19104,美国。
- 4美国宾夕法尼亚州费城儿童医院儿科和神经科,邮编:19104lynchd@mail.med.upenn.edu。
剪贴板中的项目
Friedreich共济失调KIKO小鼠模型中早期VGLUT1特异性平行纤维突触缺陷和小脑回路失调
洪琳等。
Dis模型机械.
.
.2017年12月19日;10(12):1529-1538.
doi:10.1242/dmm.030049。
附属公司
- 1美国宾夕法尼亚州费城儿童医院儿科和神经科,邮编:19104。
- 2美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院菲尔家庭大脑和心理研究所,邮编:10065。
- 三宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院,费城,宾夕法尼亚州19104,美国。
- 4美国宾夕法尼亚州费城儿童医院儿科和神经科,邮编:19104lynchd@mail.med.upenn.edu。
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摘要
Friedreich共济失调(FRDA)是一种常染色体隐性遗传神经退行性疾病,伴有进行性共济失调,影响外周和中枢神经系统(CNS)。虽然后来的中枢神经系统神经病理学涉及小脑齿状核中大型主神经元以及谷氨酸能和GABA能突触终末的丧失,但FRDA小脑的早期病理变化在很大程度上仍不典型。在这里,我们在frataxin敲入/敲除(KIKO)FRDA小鼠模型中报告了早期小脑VGLUT1(SLC17A7)特异性平行纤维(PF)突触缺陷和小脑回路失调。与年龄匹配的对照组相比,在无症状年龄段,KIKO小鼠小脑匀浆中的VGLUT1水平显著降低,而VGLUT2(SLC17A6)水平显著升高。此外,GAD65(GAD2)水平显著增加,而GAD67(GAD1)水平保持不变。这表明无症状KIKO小鼠小脑中早期VGLUT1特异性突触输入缺陷,以及VGLUT2和GAD65突触输入的失调。免疫组织化学和电子显微镜进一步显示小脑分子层中含有VGLUT1的PF突触前终末的特异性减少,表明无症状和有症状的KIKO小鼠存在PF突触输入缺陷。此外,小脑匀浆和Purkinje神经元中的小脑蛋白水平显著降低,但小脑分子层的其他中间神经元中保留了小脑蛋白,表明这些小鼠Purkinje神经元中存在特异性小脑蛋白失调。此外,在无症状KIKO小鼠的齿状核中观察到大的主神经元中度丢失,与FRDA患者的情况类似。因此,我们的发现确定早期VGLUT1特异性PF突触输入缺陷和小脑回路失调是KIKO小鼠小脑功能障碍的潜在介质,反映了该小鼠模型中FRDA的发育特征。
关键词:小脑回路;弗里德雷希共济失调;KIKO;平行纤维突触;VGLUT1。
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