Therapeutic potential of an anti-angiogenic multimodal biomimetic peptide in hepatocellular carcinoma

doi:10.18632/oncotarget.21148

.2017年9月21日；8(60):101520-101534.

doi:10.18632/目标21148。 eCollection 2017年11月24日。

抗血管生成多模仿生肽对肝癌的治疗潜力

穆斯塔法A Barbhuiya^#¹, 亚当·米兰多^#², 布莱恩·西蒙斯^三, Ghali Lemtiri-Chlieh公司¹, 乔丹·J·格林², 亚历山大·波普尔², 尼兰詹·潘迪², Phuoc T Tran公司^1 三

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心放射肿瘤学及分子与辐射科学系。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程系。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院布雷迪泌尿研究所西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤内科和泌尿外科。

^#贡献均等。

PMID： 29254183
预防性维修识别码：项目经理5731893
内政部： 10.18632/目标21148

抗血管生成多模仿生肽对肝癌的治疗潜力

穆斯塔法A Barbhuiya等。肿瘤靶点. 2017.

.2017年9月21日；8(60):101520-101534.

doi:10.18632/目标21148。 eCollection 2017年11月24日。

作者

穆斯塔法A Barbhuiya^#¹, 亚当·米兰多^#², 布莱恩·西蒙斯^三, Ghali Lemtiri-Chlieh公司¹, 乔丹·J·格林², 亚历山大·波普尔², 尼兰詹·潘迪², Phuoc T Tran公司^1 三

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心放射肿瘤学和分子与辐射科学系。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程系。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院布雷迪泌尿研究所西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤内科和泌尿外科。

^#贡献均等。

PMID： 29254183
预防性维修识别码：项目经理5731893
内政部： 10.18632/目标21148

摘要

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因。由于筛查方法不足以及功能性肝储备有限的共同存在，治疗选择有限。肝移植是早期肝癌唯一的治疗方式。有多学科的治疗选择，如消融治疗、放射治疗和系统治疗，可用于晚期患者或无法手术的患者。对这些肝癌患者来说，治疗抵抗和进展是不可避免的。需要探索新的治疗方法以更好地管理肝癌。肝癌是一种高血管性肿瘤，许多促血管生成蛋白在肝癌中显著过度表达。在这里，我们探索了我们小组开发的抗血管生成、抗淋巴管生成和直接抗肿瘤的仿生IV型胶原衍生肽的治疗潜力。人肝癌细胞株HuH7、Hep3b和HepG2经肽处理后，细胞粘附和迁移明显中断。与先前描述的多峰抑制特性一致，该肽被发现抑制HepG2细胞中的c-Met和IGF1R信号，并阻断HepG2-条件培养基对微血管内皮细胞（MEC）管形成的刺激。此外，与未经治疗的对照组相比，小鼠HepG2肿瘤异种移植物的肽治疗显著抑制了生长。在转基因小鼠模型中，还发现该肽可以提高原位Myc诱导的HCC的存活率。从机制上讲，我们发现肽治疗降低了原位肝肿瘤的微血管密度，同时增加了细胞凋亡。这项研究显示了我们的仿生肽在肝癌治疗中的潜在治疗前景。

关键词：HGF；IGF1R；血管生成；c-Met；肝细胞癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突ASP是联合创始人，担任CSO，JJG是联合创始人并担任CTO，NBP是AsclepiX Therapeutics，LLC的高级研发总监。这些安排的条款由约翰·霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。

数字

**图1。体外AXT050对肝癌细胞的作用**
**（A）**AXT050显著降低HuH7、Hep3b和HepG2肝癌细胞系的粘附性。数据表示为平均值±SEM；通过单向方差分析得出HuH7（p=<0.0001）、Hep3b（p=<0.0001）和HepG2（p=0.0001）。^*,^**，或^***通过Tukey检验，将p值分别指定为≤0.05、0.01或0.001，以比较0μM AXT050样品的差异。**（B）**AXT050显著抑制HuH7、Hep3b和HepG2肝癌细胞系的迁移。数据表示为平均值±SEM；单因素方差分析显示HuH7（p=<0.0001）、Hep3b（p=<0.0001）和HepG2（p=<0.0001）。^*,^**，或^***通过Tukey检验，将p值分别指定为≤0.05、0.01或0.001，以比较0μM AXT050样品的差异。**（C）**AXT050治疗（10μM、32μM和100μM）完全抑制HepG2肿瘤条件培养基中培养的HMEC的试管形成。

**图3。AXT050处理体内皮下HepG2异种移植瘤的延迟生长**
**（A）**治疗方案：允许肿瘤生长到75毫米的体积^三，将5只小鼠随机分为两组：（1）不治疗，溶媒对照；（2） AXT050治疗。每天腹膜内给予处理臂中的小鼠单剂量10mg/kg体重的AXT050。**（B）**AXT050治疗后显著的肿瘤生长延迟（在第48天，对照组的平均值±SEM=797.9±262.9，（n=5）；治疗的平均值±SEM=329.9±72.00，（n=5）p=0.002）。**（C）**治疗后两周，对照组和治疗组的肿瘤总体积显示肿瘤缩小。**（D）**AXT050治疗后肿瘤重量显著减轻（对照组的平均值±SEM=1980±349.9（n=5）；治疗的平均值±SEM=1120±174.4，（n=5）p=0.004）。**（E）**AXT050抑制肿瘤生长体内治疗4周以上，肿瘤倍增4倍。Kaplan-Meier生存分析，其中该事件被认为是肿瘤四倍生存的时间。AXT050导致具有统计学意义的平均肿瘤生长延迟：AXT050=12天>车辆控制=8天（p=0.02）。

**图4。AXT050提高了Myc诱导的原发性肝癌小鼠的生存率，降低了HCC肿瘤微血管密度，增加了细胞凋亡**
**（A）**治疗方案。八周龄时，通过从饮用水中去除强力霉素，在小鼠体内诱导Myc致癌基因。四周后，对小鼠腹部进行体检，以确定是否存在肝肿瘤。在确认腹部增大、出现所描述的苦行液后，将小鼠随机分为治疗组和对照组。治疗组小鼠每天腹腔注射一次10mg/kg AXT050（按体重计）。记录死亡人数以进行生存分析。**（B）**大体病理显示AXT050治疗小鼠的肿瘤负担减轻。**（C）**AXT050显著提高Myc诱导的原位肝肿瘤小鼠的生存率。Kaplan-Meier生存分析显示，AXT050治疗组（N=15）与对照组（N=15）小鼠的生存率存在显著差异。中位生存率AXT050=22天>车辆控制=8天（p=0.001）。**（D）**载体对照中肿瘤细胞广泛替代正常肝细胞（i）。治疗组肿瘤浸润范围较小，凋亡细胞较多（箭头，ii）。**（E）**裂解caspase 3免疫组化显示治疗组细胞凋亡增加。**（F）**显示裂解caspase 3阳性细胞平均百分比的直方图显著高于对照肿瘤（对照的平均±SEM=31.10±0.2982，（n=20）vs AXT050的平均±SEM=44.60±0.5956，（n=20），p<0.0001）。**（G）**CD31免疫组化显示治疗组的血管密度降低。**（H）**直方图显示，与对照肿瘤相比，AXT050治疗肿瘤中CD31染色的平均百分比显著降低（对照的平均±SEM=49.20±0.4115，（n=20）vs AXT050=37.50±0.8946，（n=20），p<0.0001）。

**图5。AXT050对肝癌细胞的多模式抗癌特性及可能作用机制*在体外*（抑制细胞迁移）和在本地小鼠模型中体内（诱导凋亡）**

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1. Berretta M、Rinaldi L、Di Benedetto F、Lleshi A、De Re V、Facchini G、De Paoli P、Di Francia R.治疗肝细胞癌的血管生成抑制剂。前沿药理学。2016;7:428.-项目管理咨询公司-公共医学
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[9] Kurosu T、Ohki M、Wu N、Kagechika H、Miura O.Sorafenib通过抑制其激酶活性来激活固有线粒体通路，从而在表达BCR/ABL的细胞中特异性诱导凋亡。2009年癌症研究；69:3927–3936.-公共医学

[10] Kurosu T、Ohki M、Wu N、Kagechika H、Miura O.Sorafenib通过抑制其激酶活性来激活固有线粒体通路，从而在表达BCR/ABL的细胞中特异性诱导凋亡。2009年癌症研究；69:3927–3936.-公共医学

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