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.2018年3月：157:76-85。
doi:10.1016/j.biomaterials.2017.11.044。 Epub 2017年11月30日。

糖尿病对一氧化氮释放植入物异物反应的影响

罗伯特·J·索托 1, 伊丽莎白·P·梅里克斯 2, 德怀特·A·贝林格 2, 蒂莫西·尼克尔斯 2, 马克·肖恩菲什 三
附属公司

糖尿病对一氧化氮释放植入物异物反应的影响

罗伯特·J·索托等。 生物材料. 2018年3月.

摘要

通过评估炎症、胶原囊形成和血管生成，比较健康猪和链脲佐菌素诱导的糖尿病猪对释放一氧化氮（NO）皮下植入物的异物反应（FBR）。首先用聚氨酯膜对钢丝基体进行改性，聚氨酯膜具有不同的NO-释放动力学（NO通量和释放时间为0.8-630.0 pmol-cm-2秒-1和2-13天）。将硝酸盐释放材料植入皮下3、10或25天，以对FBR进行组织学和免疫组织化学评估。与健康猪相比，糖尿病猪对对照（即非硝酸盐释放）植入物的炎症反应延迟且更严重。无论动物的疾病状态如何，与对照组相比，在第3天和第10天，每种受试的NO-释放植入物都会引起炎症减轻。然而，只有NO-释放材料能够释放低NO通量（0.8-3.3 pmol cm）-2秒-1)持续7-13天缓解了25天时的炎症反应。通过对内皮细胞表面标记物CD-31进行免疫组织化学染色，我们还观察到糖尿病猪非释放一氧化氮植入物的血管发育不良。与对照组相比，NO-释放持续时间最长（13天）的NO-释放植入物使健康猪和糖尿病猪的血管密度分别增加了47.1%和70.4%。在健康模型中，长NO释放材料周围的组织含有稀疏量的胶原，而具有较短NO释放持续时间（2、3和7d）的植入物的特征是具有致密的胶原包封层，类似于对照。糖尿病猪的胶原沉积被抑制，而不受NO的影响。这些结果强调了FBR在急性糖尿病发病中的几个关键差异。观察到NO释放可以抵消糖尿病猪体内更严重的FBR，同时促进组织整合，这可能有助于指导设计具有更好糖尿病管理性能的医用植入物（例如葡萄糖传感器）。

关键词：糖尿病；异物反应；葡萄糖生物传感器；炎症反应；一氧化氮；伤口愈合。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益声明

通讯作者宣布了以下竞争性财务利益：Mark Schoenfisch对Clinical Sensors，Inc和Novan，Inc保持财务利益。Clinial Sensors正在开发用于连续血糖监测设备的NO-释放传感器膜。Novan正在将用于皮肤科适应症的释放NO的大分子载体商业化。

数字

图1。
图1。
一氧化氮释放皮下植入物示意图。将释放NO的二氧化硅纳米粒子掺杂到TT聚氨酯膜中。外部TPU涂层用于限制颗粒浸出，并确保所有植入物类型的表面化学一致。植入物通过与质子的反应在体内分解NO供体时释放NO(N个-二醇二氮鎓）或通过热机制(S公司-硝基硫醇）。
图2。
图2。
对于（黑色）RSNO、（绿色）3:1 RSNO:DET、（蓝色）1:1 RSNO:DET和（红色）DET/NO系统，PU在PBS（37°C，pH 7.41）中的初始（40分钟）NO释放。插图显示了DET/NO样品初始NO释放曲线的放大视图。
图3。
图3。
植入PU材料（A–D）3附近苏木精和曙红染色组织的显微照片；（E–H）10；和（I–L）植入后25天。深紫色炎症细胞核的数量被量化，作为炎症严重程度的衡量标准。每张图片中的星号（*）表示植入物的位置。图像底部的比例尺代表50μm的距离。选择DET/NO和DET对照植入物以显示FBR大小的巨大差异，这在H&E图像中很容易看到。
图4。
图4。
（A，B）3皮下植入模拟传感器附近的炎症细胞密度；（C，D）10；和（E，F）植入（A，C，E）健康猪和（B，d，F）STZ处理猪后25天。炎症细胞计数表示为植入物附近组织200×100μm区域内的平均密度（±平均值标准误差）。单个条形图上方的符号表示NO-释放与DET（*）或RSNO（#）对照样品之间的统计显著性，p<0.05。在适当的情况下，各个NO-释放系统之间的差异用%符号标记。由于样本量不足，未对图（B）和（E）中的RSNO样本进行统计测试。对于所有其他样本，结果是3-4个单独植入物的聚合数据。
图5。
图5。
（A–D）3处植入PU材料附近的马森毛染色组织的代表性显微照片；（E–H）10；和（I–L）植入后25天。在紧邻植入物表面的200×50μm区域分析胶原密度，并表示为蓝色染色胶原占据的%面积。每张图片中的星号（*）表示植入物的位置。图像底部的比例尺代表50μm的距离。选择DET/NO和DET对照植入物以显示FBR大小的巨大差异，这在MT图像中很容易看到。
图6。
图6。
健康猪（红色栏）和糖尿病猪（开放栏）植入后第（A）10和（B）25天模拟传感器周围组织中的胶原蛋白密度。胶原蛋白密度表示为平均值（平均值的±标准误差）。单个条形图上方的符号表示NO-释放与DET（*）或RSNO（#）对照样品之间的统计显著性，p<0.05。在适当的情况下，植入健康猪或STZ处理猪体内的相同样本之间的差异用%符号表示。由于样本量不足，未对（B）中的RSNO样本进行统计测试。对于所有其他样本，结果是3-4个单独植入物的聚合数据。
图7。
图7。
（A，B）健康猪和（C，D）糖尿病猪10天后，（A，C）DET/NO和（B，D）DET对照植入物附近的抗CD31和苏木精染色组织的显微照片。血管被鉴定为开放的管状棕色结构。星号（*）表示植入物的位置，每张图像左下角的比例尺表示100μm。
图8。
图8。
植入健康猪（红条）和糖尿病猪（开条）后10天，DET/NO和DET对照表面400μm范围内的血管植入。%符号表示两个植入物之间的显著差异，p<0.05。数据显示为每种植入物类型n=3的聚合结果。
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