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.2018;13(1):73-84.
doi:10.1080/15592294.2017.1413517。 Epub 2018年2月7日。

组蛋白去甲基化抑制导致PML-RARα阳性白血病HOX基因低表达

卡特琳娜·雷杰洛娃 1 2, 阿莱娜·穆西洛娃 1 2, 卡罗琳娜·斯科瓦洛娃·克拉玛佐娃 1 2, 马克塔·扎利奥娃 1 2, 卡雷尔·菲瑟 1 2, Meritxell Alberich-Jorda公司 3, 简·特卡 1 2 4, 朱莉娅·斯塔科娃 1 2
附属公司

组蛋白去甲基化抑制导致PML-RARα阳性白血病HOX基因低表达

卡特琳娜·雷杰洛娃等。 表观遗传学. 2018.

摘要

同源框（HOX）基因在白血病中经常失调。先前的研究表明，HOX基因的异常表达伴随着白血病的发生，并影响疾病进展和白血病患者的生存。与其他亚型AML患者相比，携带PML-RARα融合基因的急性髓系白血病（AML）患者具有明显的HOX基因特征，尽管转录调控机制尚不完全清楚。我们之前在PML-RARα阳性白血病患者中发现HOX基因mRNA水平与组蛋白去甲基化酶JMJD3和UTX的mRNA水平之间存在关联。在此，我们证明在PML-RARα阳性的髓系白血病细胞中释放PML-RAR-α介导的阻滞物可增加JMJD3和HOX基因的表达，而使用特异性抑制剂GSK-J4抑制JMJD3可逆转这种作用。这种效应是通过PML-RARα融合蛋白特异性驱动的，因为RARα突变的细胞不会发生表达变化，并且与分化无关。我们证实，基因表达水平与HOX基因启动子处H3K27me3组蛋白标记的改变呈负相关。此外，染色质免疫沉淀和测序的数据拓宽了JMJD3在PML-RARα阳性白血病细胞中调节的聚集HOX基因的列表。有趣的是，与单独ATRA治疗相比，GSK-J4和全反式维甲酸（ATRA）联合使用显著增加PML-RARα阳性细胞凋亡。在抗ATRA的NB4克隆中也观察到了这种效果，这可能为对当前治疗耐药的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者提供了一个新的治疗机会。我们的研究结果揭示了HOX基因表达调控的机制，有助于我们理解APL的发病机制。

关键词：同源盒基因；PML-RARα；基因表达；组蛋白脱甲基酶；组蛋白修饰；白血病。

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数字

图1。
图1。
AML患者中检测到HOX和表观遗传修饰基因表达。
图2。
图2。
特异性HOX基因和相关表观遗传修饰物在ATRA-敏感和ATRA-耐药细胞系中的表达。
图3。
图3。
ATRA和GSK-J4抑制剂后组蛋白标记发生变化。
图4。
图4。
随着JMJD3表达的变化，组蛋白标记H3K27me3在HOX基因启动子上的富集。
图5。
图5。
ATRA和ATRA/GSK-J4联合应用后APL细胞分化和凋亡状态的测定。
图6。
图6。
PML-RARα阳性白血病组蛋白去甲基化HOX基因调控方案。
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