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.2018年1月2日；128(1):402-414.
doi:10.1172/JCI93597。 Epub 2017年12月4日。

基质Lkb1缺乏导致胃肠道肿瘤发生，涉及IL-11-JAK/STAT3途径

萨拉·奥利拉 1 2 三, 伊娃·多梅内克-莫雷诺 1 2, 凯萨·拉贾尼恩 1 2, Iris Pl Wong女士 1 2, 苏希尔·特里帕西 1 2, 内尔·彭廷米科 4, 亚京高 1 2, 燕燕 1 2, Elina H Niemelä 1 2, 蒂莫西·C·王 三, 贝诺伊特·维奥利特 5 6 7, 古斯塔沃·莱昂内 8, 佩卡·卡塔基斯托 2 4 9, Kari Vaahtomeri女士 1, 托米·帕·凯拉 1
附属公司

基质Lkb1缺乏导致涉及IL-11-JAK/STAT3通路的胃肠道肿瘤发生

萨拉·奥利拉等。 临床研究杂志. .

摘要

在Peutz-Jeghers综合征（PJS）患者和小鼠模型中，编码肿瘤抑制激酶LKB1基因的种系突变导致胃肠道肿瘤发生；然而，肿瘤形成的细胞类型和信号通路尚不清楚。在这里，我们证明了间充质祖细胞或基质成纤维细胞特异性缺失Lkb1导致小鼠完全渗透性息肉病。血统追踪和免疫组织化学分析显示肿瘤基质中Lkb1缺陷的肌纤维母细胞样细胞灶克隆性扩张。基质细胞中Lkb1的缺失与炎症程序的诱导有关，包括IL-11的产生和肿瘤上皮细胞中JAK/STAT3通路的激活，同时伴有增殖。重要的是，用JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗LKB1缺陷小鼠可显著减少息肉病。这些数据表明，IL-11介导的JAK/STAT3诱导在Lkb1突变后胃肠道肿瘤发生中至关重要，并表明以该途径为靶点对Peutz-Jeghers综合征具有治疗潜力。

关键词：胃癌；胃肠病学；小鼠模型；肿瘤学；肿瘤抑制剂。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：提交人声明，不存在利益冲突。

数字

图1
图1。Lkb1的间充质丢失足以驱动小鼠的PJS息肉病。
(A类)野生型的代表性宏观图像，磅1+/–,磅1TwKO公司/+、和磅1FspKO公司/+11个月大的老鼠胃。比例尺：5 mm(B类)生存曲线磅1+/–(n个= 15),磅1TwKO公司/+（TwKO/+，n个=7），以及磅1FspKO公司/+小鼠（FspKO/+，n个= 27).磅1FspKO公司/+随访至17个月，未观察到小鼠死亡。(C类和天)息肉数比较（nr）(C类)和直径(天)英寸Lkb1型+/–(n个= 15),磅1TwKO公司/+（TwKO/+，n个=6），以及磅1FspKO公司/+小鼠（FspKO/+，n个=8）11个月大时。线条描绘了平均值和标准偏差。(E类)代表Lkb1杂合细胞的Cre活性如GFP信号所示磅1TwKO公司/+；R26R-mTmG型小鼠胃窦息肉。显示了具有代表性的图像。比例尺：500μm和100μm（放大）。
图2
图2。双等位基因Fsp1型-Cre公司Lkb1的驱动性缺失导致息肉发育和Lkb1缺陷基质的强劲扩张。
(A类)代表性宏观图像磅1FspKO/FspKO4个月龄小鼠胃。比例尺：5 mm(B类)息肉数（nr）和直径（英寸）磅1FspKO/FspKO公司老鼠(n个=18）4个月大。直线表示平均偏差和标准偏差。息肉数量显著增加(P（P）<0.05）与磅1FspKO公司/+11个月时的小鼠（图1C）。这些队列之间的息肉大小没有显著差异（未配对的双尾t吨测试）。(C类)X-半乳糖染色息肉的组织切片磅1FspKO/FspKO公司；R26R-LacZ公司鼠标。显示了具有代表性的图像。比例尺：100μm和20μm（放大）。
图3
图3。Lkb1缺乏型基质细胞在息肉发育过程中克隆扩增。
(A类)典型的X-gal染色胃窦切片磅1FspKO/FspKO公司；R26R-LacZ公司3-4个月龄时息肉病加重的小鼠。左：大体正常的胃粘膜，局部积聚Lkb1缺乏的基质。中间：Lkb1缺乏的间质扩张较大，腺体紊乱。右图：心房息肉显示基质中充满Lkb1缺陷细胞，而上皮仍为野生型。比例尺：100μm。(B类)示意图R26R-纸屑等位基因。Cre介导的重组导致2色盒中的一个被切除，并允许剩余盒的重新定位，导致4种可选荧光颜色nGFP、YFP、RFP或mCFP的表达（25）。表达相似颜色的细胞来源于克隆。(C类)左：低放大率图像磅1FspKO/FspKO公司；R26R五彩纸屑息肉。注意，大焦点表示类似的荧光颜色。右：使用RFP和nGFP/YFP基质的区域的放大图像。显示了具有代表性的图像。比例尺：50μm。
图4
图4。AMPK失活不会导致息肉病。
(A类)8个月大时胃的典型图像显示基因型。(B类)8个月龄时所示基因型小鼠的息肉数量（左）和直径（右）。Lkb1型+/+；AMPKa1型–/–(n个= 4),磅1+/–; AMPKa1型+/+(n个= 9),磅1+/-; AMPKa1型–/–(n个= 8). 线条描绘了平均值和标准偏差。(C类)8个月大时所示基因型小鼠的平均息肉数量（左）和直径（右）。磅1+/+; AMPKa2型–/–(n个= 6),磅1+/–; AMPKa2型+/+(n个= 10),磅1+/–; AMPKa2型–/–(n个= 10). 直线表示平均偏差和标准偏差。(天)17个月大时胃的典型图像显示基因型。(E类)17个月大时所示基因型小鼠的平均息肉数量（左）和直径（右）。Lkb1型FspKO公司/+(n个= 27),AMPKa1型–/–; AMPKa2型FspKO/FspKO公司(n个= 12). *P（P）<0.05，由非配对评估t吨测试。不重要。图中的线条表示平均值和标准偏差。双尾未配对t吨检验被用作统计检验。比例尺：5 mm.nr，数量；不另作说明，不重要。
图5
图5。息肉中JAK/STAT3的激活。
(A类和B类)显著过度表达KEGG的热图(A类)和GO分子功能(B类)我们的RNA-seq数据集中的特征，与之前发布的PJS息肉Affymetrix数据集和2共享磅1+/–小鼠息肉Affymetrix数据集。(C类)蛋白质印迹分析STAT3（p-STAT3-Y705）和MAPK途径（p-ERK1/2）激活Lkb1型FspKO/FspKO公司和磅1+/–息肉。(天)肿瘤连续切片中Ki67和p-STAT3-Y705的代表性免疫组化分析磅1FspKO/FspKO公司小鼠胃息肉。黄色箭头，基质染色示例；黑色箭头，上皮染色示例。比例尺：100μm。(E类)指示实验中确定的过表达基因的文氏图。补充表3列出了RNA-seq数据集中的基因和至少一个其他数据集（21、25）（136个基因）。
图6
图6。表达增加第11页息肉和Lkb1缺陷的成纤维细胞。
(A类)Western blot和(B类)Lkb1在原发性肝癌中的mRNA表达磅1飞行/飞行AdCre转导后MEF 2代。用AdGFP转导对照细胞。(C类)Lkb1缺失后指示基因的相对mRNA表达。数据显示与三份样品的β-actin mRNA水平相关，与对照（AdGFP）细胞相关。使用来自同一基因型的3个独立胚胎的MEF，数据显示为3个实验的平均值。(天)Lkb1缺失后指示基因的相对mRNA表达。显示了相对于对照（AdGFP）细胞的三份样品的平均值。使用来自相同基因型的3只独立小鼠的原代胃成纤维细胞，数据显示为3次实验的平均值。(E类)的相对表达式第11页PJS小鼠模型息肉与邻近正常粘膜的mRNA比较（基因型显示）。n个=每个数据点3-5只小鼠。(F类)ELISA法测定初乳分泌的IL-11磅1飞行/飞行Lkb1缺失后的MEFs。使用来自同一基因型的3个独立胚胎的MEF，数据显示为3个实验的平均值。(G公司)用IL-6或IL-11（20 ng/ml）孵育45分钟的野生型肠上皮隐窝中p-STAT3-Y705的Western blot分析。显示了两个独立实验的代表性印迹。(H（H）)qPCR分析注册3b,注册3b、和Lrg1号机组与IL-6和IL-11（20 ng/ml）培养的肠类器官中的mRNA表达。显示了3个实验的平均值。误差条表示SEM*P（P）<0.05，成对评估(C类,天,F类、和H（H）)或未成对(E类)2尾t吨测试。在qPCR实验中，β-actin被用作标准化对照。n.d.，未检测到
图7
图7。药物JAK抑制可减少息肉病。
(A类)实验大纲。磅1FspKO/FspKO公司用ruxolitinib或对照药物治疗小鼠6周，20周龄左右处死。(B类)对照组和ruxolitini治疗组小鼠的息肉数量（nr）的量化。直线表示平均偏差和标准偏差。(C类)对照组和红霉素治疗组小鼠息肉总面积的量化。双尾未配对t吨测试被用作统计测试。(天)典型的未经治疗和红霉素治疗的小鼠胃的宏观图像。比例尺：50 mm。
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