TorsinA dysfunction causes persistent neuronal nuclear pore defects

doi:10.1093/hmg/ddx405

.2018年2月1日；27(3):407-420.

doi:10.1093/hmg/ddx405。

TorsinA功能障碍导致持续性神经元核孔缺陷

塞缪尔·帕帕斯¹, Chun-Chi Liang先生¹, 苏明·金², CheyAnne O Rivera公司¹, 威廉·T·道尔^1 2 3 4

附属公司

¹神经病学系。
²细胞和分子生物学项目。
³细胞与发育生物学系。
⁴弗吉尼亚州安娜堡卫生系统，密歇根大学医学院，美国密歇根州安娜堡48109。

PMID： 29186574
预防性维修识别码：项目编号5886148
内政部： 10.1093/hmg/ddx405

TorsinA功能障碍导致持续性神经元核孔缺陷

塞缪尔·帕帕斯等。人类分子遗传学. 2018.

.2018年2月1日；27(3):407-420.

doi:10.1093/hmg/ddx405。

作者

塞缪尔·帕帕斯¹, Chun-Chi Liang先生¹, 苏明·金², CheyAnne O Rivera公司¹, 威廉·T·道尔^1 2 3 4

附属公司

¹神经病学系。
²细胞和分子生物学项目。
³细胞与发育生物学系。
⁴弗吉尼亚州安娜堡卫生系统，密歇根大学医学院，美国密歇根州安娜堡48109。

PMID： 29186574
预防性维修识别码：项目编号5886148
内政部： 10.1093/hmg/ddx405

摘要

破译神经发育疾病的病理生理学的一个关键挑战是确定在中枢神经系统成熟期间出现的无数异常中，哪一种会持续导致长期脑功能障碍。AAA+蛋白torsinA的功能丧失突变引起的儿童期肌张力障碍就是这一挑战的例证。缺乏torsinA的神经元在中枢神经系统成熟过程中会出现短暂的核膜（NE）畸形，但成熟torsinA缺失的神经元中没有NE缺陷。我们发现，在出生后中枢神经系统成熟过程中，torsinA缺失神经元会形成定位错误和功能失调的核孔复合体（NPC），其缺乏NUP358，通常在NPC生物发生的后期添加。SUN1是一种与间期鼻咽癌生物发生有关的torsinA相关分子，也表现出定位异常。尽管SUN1和相关的核膜异常在幼年小鼠中得到解决，但NPC缺陷一直持续到成年。这些发现支持torsinA功能在神经元成熟期NPC生物发生中的作用，并暗示NPC功能改变与张力障碍病理生理学有关。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
成熟的torsinA缺陷神经元在体内积累核周泛素并形成异常定位的核孔。(**A、 B类**)泛素K48免疫组织化学显示，在z堆栈的最大强度投影图像中显示核周球体，在Dlx-CKO皮层的单个光学切片中显示（A'，B'）“环”。(**C、 D类**)泛素K48和mab414免疫组化显示P14皮层核孔异常定位。（C'，D'）光学切片显示泛素未与mab414免疫反应性共定位。比例尺=10 微米。

**图2。**
成熟的torsinA缺陷神经元积聚核周泛素并形成异常局限的核孔*在体外*. (**A–F**)DIV10原代皮层培养中的泛素K48和核孔免疫组织化学（mAb414）。(**G–I**)泛素K48和GAD67免疫组织化学显示，在Dlx-CKO原代皮层培养中，泛素只在GABA能神经元中存在。

**图3。**
Ran GTPase在torsinA缺陷神经元中定位错误。(**A–H**)来自对照或Dlx-CKO小鼠的DIV10初级皮质神经元的泛素K48、MAP2和Ran免疫组织化学。虚线表示用于描绘细胞体和细胞核以进行信号强度测量的参数。（D'，D'）长时间暴露表明泛素环阳性神经元（箭头）中的细胞质Ran信号从正常的弥漫细胞质分布（右）重新分布到锯齿状的核周。(我)Ran免疫反应的盲法分析显示，核周Ran信号参差不齐的神经元所占百分比。(J型)核质Ran信号的频率直方图（对照*n个 =* 186个神经元，Dlx-Cre阴性[无环]*n个 =* 224个神经元，Dlx-CKO带环*n个 =* 212). (我)Ran的核质比。比例尺=25 微米。

**图4。**
扭转素A缺乏神经元的核转运发生改变。(**A–H**)组成Tor1a+/+和Tor1a的DIV8初级皮层神经元中NLS-mCherry-NES、DAPI、mAb414和泛素K48免疫荧光^−/−老鼠。(我)平均核质（N/C）mCherry荧光强度。(J型)Tor1a中N/C mCherry的频率直方图+/ + (*n个 =* 108个神经元），Tor1a^+/⁻(*n个 =* 153个神经元）和Tor1a^−/−(*n个 =* 213个神经元）。

**图5。**
TorsinA缺陷的神经元积聚未完全组装的NPC，并表现出NPC组装和定位间期所需的蛋白质异常。(**A、 B**)泛素K48、Nup153和Nup358免疫组织化学Z堆栈的最大强度投影图像。（A'，B'）单个光学切片显示Nup153聚集和Nup358强度降低。(C类)含有核穿孔蛋白聚集的细胞百分比(D类)Nup358免疫组织化学的核边缘强度。*表明与对照组有显著差异（单因素方差分析与Dunnett的多重比较测试）。F类_2,3=58.92，*P（P）*=0.0039). (**E–H（E–H）**)层粘连蛋白A/C染色显示Dlx-CKO神经元的核板形态异常。(**I–L型**)sun1的整体定位是正常的，但在Dlx-CKO小鼠泛素积累神经元的亚群中，小的核周点状突起与泛素共定位。比例尺=10 微米。

**图6。**
Nup153簇不与Nup358同处。(**A–F**)单个Dlx-CKO神经元核中Nup153、Nup358和泛素的Z堆叠（左）和光学切片（右）的最大强度投影表明Nup155簇内缺乏Nup359，泛素和核孔蛋白没有共定位。圆圈表示z堆栈和切片中的Nup153簇。(**G–I**)单个对照神经元核的光学切片。比例尺=10 微米。

**图7。**
Sun1和laminaA/C在P14 Dlx-CKO脑中异常定位。(**A、 B类**)Sun1和泛素K48免疫组织化学显示，在Dlx-CKO和对照P14皮层中，Sun1阳性的大点状突起与泛素聚集共存。(**C、 D类**)Dlx-CKO和对照P14皮层的层蛋白A/C和泛素K48免疫组织化学。比例尺 = 10 微米。

**图8。**
TorsinA缺陷神经元显示泛素异常发生在离散的神经发育窗口体内.（A–H)泛素K48免疫组织化学显示，在P7-P28的Dlx-CKO小鼠的网状丘脑（RT）、中间带（ZI）和皮层中存在核周泛素积累，但在P70以外没有，在对照小鼠中没有积累。(**I–N型**)89.6%（±0.83扫描电镜，*n个 =* 4） RT中的小白蛋白阳性神经元在P14处含有核周泛素积累。(**O（运行）**)在对照组和Dlx-CKO小鼠中，每段少于一个RT细胞表达来自P7-P28的裂解caspase-3（对照组与Dlx-CKO小鼠之间无差异。双向方差分析交互作用：F类3,21=0.35，*P（P）*=0.7; 年龄：F类3,21 = 1.48,*P（P）*= 0.24; 基因型：F类1,21 = 0.33,*P（P）*=0.57). (**P（P）**)RT中PV+神经元的体视细胞计数显示P168（Welch’st吨-测试：t吨3.19 = 1.842,*P（P）*=0.15). 比例尺=50 微米。

**图9。**
在扭体A缺乏的中枢神经系统中，神经元核孔缺陷持续到成年。(**A、 B类**)3个月大的Dlx-CKO和对照小鼠大脑皮层中的泛素K48、mab414和生长抑素免疫组织化学。(C类)3个月时，Dlx-CKO中生长抑素+皮层神经元表现出紊乱、聚集的核孔明显多于对照小鼠(t吨-测试：t吨6 = 31.54,*P（P）*<0.0001). 比例尺=10 微米。

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1. Ozelius L.J.、Hewett J.W.、Page C.E.、Bressman S.B.、Kramer P.L.、Shalish C.、de Leon D.、Brin M.F.、Raymond D.、Corey D.P.（1997）早发性扭转性肌张力障碍基因（DYT1）编码一种ATP-结合蛋白。自然遗传学。，17, 40–48.-公共医学
1. Goodchild R.E.，Kim C.E.，Dauer W.T.（2005）肌张力障碍相关蛋白torsinA的缺失选择性地破坏神经元核膜。神经元，48923–932.10.1016/j.Neuron.2005.11.010-内政部-公共医学
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