Hepatic protein tyrosine phosphatase receptor gamma links obesity-induced inflammation to insulin resistance

doi:10.1038/s41467-017-02074-2

.2017年11月28日；8(1):1820.

doi:10.1038/s41467-017-02074-2。

肝蛋白酪氨酸磷酸酶受体γ将肥胖诱导的炎症与胰岛素抵抗联系起来

附属机构

¹瑞士日内瓦大学医学院细胞生理学和代谢系，1211，日内瓦4。
²瑞士日内瓦大学医学院糖尿病中心，1211，日内瓦4。
^三瑞士日内瓦大学医学院细胞生理学和代谢系，1211，日内瓦4。giorgio.ramadori@unige.ch。
⁴瑞士日内瓦大学医学院糖尿病中心，1211，日内瓦4。giorgio.ramadori@unige.ch。
⁵瑞士日内瓦大学医学院内科学系代谢实验室，1211，日内瓦。
⁶群马大学先进科学研究领导者发展部，3-39-15 Showa-machi，Maebashi，Gunma，371-8512，Japan。
⁷群马大学分子和细胞调控研究所代谢信号研究中心，3-39-15 Showa-machi，Maebashi，Gunma，371-8512，日本。
⁸瑞士日内瓦14，1211，日内瓦大学医院，临床病理学。
⁹瑞士日内瓦14号加布里埃尔·佩雷特·盖蒂尔大街1211号日内瓦大学医院胃肠病学和肝病学。
¹⁰美国纽约州纽约市纽约大学朗根医学院精神病学系，邮编：10016。
¹¹法国巴黎巴斯德研究所神经科学系，75824。
¹²日内瓦大学医学院细胞生理学和代谢系，1211，日内瓦4，瑞士。roberto.coppari@unige.ch。
¹³瑞士日内瓦大学医学院糖尿病中心，1211，日内瓦4。roberto.coppari@unige.ch。

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内政部： 10.1038/s41467-017-02074-2

肝蛋白酪氨酸磷酸酶受体γ与肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗相关

泽维尔·布伦纳科特等。国家公社. 2017.

.2017年11月28日；8(1):1820.

doi:10.1038/s41467-017-02074-2。

附属机构

¹瑞士日内瓦大学医学院细胞生理学和代谢系，1211，日内瓦4。
²日内瓦大学医学院糖尿病中心，1211，日内瓦4，瑞士。
^三瑞士日内瓦大学医学院细胞生理学和代谢系，1211，日内瓦4。giorgio.ramadori@unige.ch。
⁴瑞士日内瓦大学医学院糖尿病中心，1211，日内瓦4。giorgio.ramadori@unige.ch。
⁵瑞士日内瓦大学医学院内科学系代谢实验室，1211，日内瓦。
⁶群马大学先进科学研究领导者发展部，3-39-15 Showa-machi，Maebashi，Gunma，371-8512，Japan。
⁷群马大学分子和细胞调控研究所代谢信号研究中心，3-39-15 Showa-machi，Maebashi，Gunma，371-8512，日本。
⁸瑞士日内瓦14，1211，日内瓦大学医院，临床病理学。
⁹瑞士日内瓦14号加布里埃尔·佩雷特·盖蒂尔大街1211号日内瓦大学医院胃肠病学和肝病学。
¹⁰美国纽约州纽约市纽约大学朗根医学院精神病学系，邮编：10016。
¹¹法国巴黎巴斯德研究所神经科学系，75824。
¹²瑞士日内瓦大学医学院细胞生理学和代谢系，1211，日内瓦4。roberto.coppari@unige.ch。
¹³瑞士日内瓦大学医学院糖尿病中心，1211，日内瓦4。roberto.coppari@unige.ch。

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摘要

肥胖诱导的炎症会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM），但将肥胖与胰岛素抵抗联系起来的炎症效应尚不完全清楚。在这里，我们发现肥胖/T2DM小鼠的炎症刺激了蛋白酪氨酸磷酸酶受体γ（PTPR-γ）的肝脏表达，并与人类的炎症和胰岛素抵抗指数呈正相关。NF-κB与Ptprg启动子结合，是炎症诱导的PTPR-γ表达所必需的。PTPR-γ功能丧失通过增强胰岛素刺激的内源性葡萄糖生成抑制来降低血糖和胰岛素血症。这些表型仅通过在全球缺乏Ptprg的小鼠肝脏中重新表达Ptprg而得以挽救。肝脏PTPR-γ的过度表达与肥胖患者的水平相似，足以导致严重的肝脏和全身胰岛素抵抗。我们建议将肝脏PTPR-γ作为肥胖诱导炎症和胰岛素抵抗之间的联系，并作为T2DM治疗的潜在靶点。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
小鼠和人类肝脏PTPR-γ表达与炎症和胰岛素抵抗相关。一肝脏*Ptprg公司*喂食STD或HCD的30周龄野生型小鼠的mRNA表达水平(n个 = 每组8个）。b条肝脏*Ptprg公司*LPS或生理盐水处理小鼠的mRNA表达水平(n个 = 每组4个）。**c（c）**肝脏*PTPRG公司*非酒精性脂肪肝（NAFL）患者的mRNA表达水平(n个 = 10）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）(n个 = 16）与健康受试者相比(n个 = 19）来自公开可用的微阵列E-MEXP-3291。d日–小时肝脏之间的相关性*PTPRG公司*mRNA表达和d日肝的*IkBA公司*mRNA水平，**e（电子）**肝的*IL6（IL6）*mRNA水平，**（f）**HOMA指数，克血浆胰岛素水平，以及小时人类的血糖(n个 = 33). 误差条代表SEM。使用双尾非配对学生的t吨测试。^* *P（P）* < 0.05. 采用Spearman秩相关检验进行相关分析。另请参见补充图1

图2
缺乏PTPR-γ可提高胰岛素敏感性。一循环葡萄糖和b条30周龄儿童胰岛素水平*Ptprg公司* ^+/+(n个 = 8）和*Ptprg公司* ^−/−(n个 = 6）喂食STD或HCD的小鼠。**c（c）**钳夹状态下葡萄糖随时间的输注速率，d日葡萄糖处理率，**e（电子）**,**（f）**外周组织葡萄糖处理和克12周龄基础和钳夹状态下内源性葡萄糖出现率*Ptprg公司* ^+/+(n个 = 6）和*Ptprg公司* ^−/−(n个 = 6）喂食性病的老鼠。小时喂食10周龄STD小鼠肝脏中所述总蛋白和磷酸化蛋白的免疫印迹*Ptprg公司* ^−/−和*Ptprg公司* ^+/+小鼠10 腹腔注射胰岛素（5 单位/kg体重）或生理盐水。右侧的面板表示相对蛋白质定量比率。我Hit-map表示特定酪氨酸残基的磷酸化（数值从补充表1所示的数据中获得，并表示*Ptprg公司* ^−/−和*Ptprg公司* ^+/+大于1.5倍且具有统计意义的小鼠(t吨-测试：第页值 < 0.05). 误差条代表SEM。使用双尾非配对学生的t吨测试或使用单向方差分析（Tukey's post test）。^* *P（P）* < 0.05,^** *P（P）* < 0.01;^## *P（P）* < 0.01,^### *P（P）* < 0.001. 在一和b条**P（P）*数值是通过比较不同基因型小鼠在相同饮食下获得的数值来计算的；^## *P（P）* < 0.01,^### *P（P）* < 0.001，通过比较喂食HCD和喂食STD两种基因型小鼠的数据来计算这些值*Ptprg公司* ^+/+老鼠。在小时,^* *P（P）*值是通过比较从相同基因型收集的值来计算的，除非有不同的指示。（N.D.不可检测）。另请参见补充图2、3和4

图3
肝脏PTPR-γ的过度表达足以引起胰岛素抵抗。一肝脏*Ptprg公司*mRNA表达，b条体重，**c（c）**血糖，以及d日喂食10周龄STD的循环胰岛素水平*Ptprg公司* ^−/−和*Ptprg公司* ^+/+小鼠感染任一对照腺病毒（Ad）10天后-*GFP公司*)或腺病毒表达小鼠*Ptprg公司*（广告-*Ptprg公司*) (n个 = 6-9/实验组）。**e（电子）**–k个10周龄FVB小鼠感染任一对照腺病毒（Ad-*GFP公司*)或腺病毒表达小鼠*Ptprg公司*（广告-*Ptprg公司*).e（电子）肝脏mRNA水平（感染后14天）(n个 = 8).（f）血糖和克基础和钳夹状态下的胰岛素血症（病毒感染后10天）(n个 = 7).小时胰岛素耐受试验期间的血糖（ITT；病毒感染后12天进行；使用的胰岛素剂量为0.75 U/kg体重）(n个 = 7）。我随时间变化的葡萄糖输注率，j个葡萄糖处理率，以及k个基础和钳夹条件下内源性葡萄糖出现率(n个 = 7). 误差条代表SEM。使用双尾非配对学生的t吨测试或使用单向方差分析（Tukey's post test）**P（P）* < 0.05; ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001. 另请参见补充图5

图4
NF-κB介导炎症诱导的PTPR-γ表达。一 *Ptprg公司*HepG2细胞mRNA水平和b条C2C12细胞按指示处理。（IκBαDN表达一个突变的IκBα“超表达”等位基因，该等位基因含有两个氨基酸替换：丙氨酸中的丝氨酸32和36被替换）。**c（c）**用LPS或载体处理的C2C12细胞中NF-κB的ChIP分析（相关数据在IgG对照组中表示）。d日,**e（电子）**用生理盐水或LPS、STD或HCD治疗的小鼠肝脏NF-κB的ChIP分析（相关数据以IgG对照组为代表）。**（f）**,克含pGL2-basic质粒转染HepG2和C2C12细胞中萤火虫荧光素酶mRNA水平*Ptprg公司*启动子区包含一个突变/破坏的NF-κB假定结合基序，并按指示处理。小时使用两种不同的siRNA和我 *Ptprg公司*同一细胞的mRNA水平。j个,k个 *Ptprg公司*用白藜芦醇处理的HepG2和C2C12细胞中的mRNA水平如图所示。我用LPS治疗28天的12周龄小鼠的胰岛素耐受性试验（ITT）（腹腔注射胰岛素的剂量为0.75 单位/千克）。误差条代表SEM。使用双尾非配对学生的t吨测试或使用单向方差分析（Tukey's post test）。^* *P（P）* < 0.05,^** *P（P）* < 0.01,^*** *P（P）* < 0.001. 另请参见补充图6

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1. Vianna CR，Coppari R.下丘脑神经回路调控体重动态平衡的宝库。内分泌学。2011;152:11–18. doi:10.1210/en.2010-0778。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
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[2] Swinburn BA等人，《全球肥胖流行病：由全球驱动因素和当地环境决定》。柳叶刀。2011;378:804–814. doi:10.1016/S0140-6736（11）60813-1。-DOI程序-公共医学

[3] Vianna CR，Coppari R.下丘脑神经回路调控体重动态平衡的宝库。内分泌学。2011;152:11–18. doi:10.1210/en.2010-0778。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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