Bladder-cancer-associated mutations in RXRA activate peroxisome proliferator-activated receptors to drive urothelial proliferation

doi:10.7554/eLife.30862

.2017年11月16:e30862。

doi:10.7554/eLife.30862。

膀胱癌相关突变RXRA公司激活过氧化物酶体增殖物激活受体驱动尿路上皮增殖

安吉拉·霍尔斯特德¹, 奇拉格·D·卡帕迪亚¹, 詹妮弗·博尔泽尼乌斯¹, 克拉伦斯·E·楚¹, 安德鲁·施里弗², 卢卡斯·D·沃特曼¹, 格雷戈里·鲍曼^三, 维维克·阿罗拉¹

附属机构

¹美国圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科内科。
²美国圣路易斯华盛顿大学医学院基因组技术访问中心。
^三美国圣路易斯华盛顿大学医学院生物化学和分子生物物理学系。

采购管理信息： 29143738
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内政部： 10.7554/eLife.30862

膀胱癌相关突变RXRA公司激活过氧化物酶体增殖物激活受体驱动尿路上皮增殖

安吉拉·霍尔斯特德等。埃利夫. 2017.

.2017年11月16:e30862。

doi:10.7554/eLife.30862。

作者

安吉拉·霍尔斯特德¹, Chiraag D Kapadia公司¹, 詹妮弗·博尔泽尼乌斯¹, 克拉伦斯·E·楚¹, 安德鲁·施里弗², 卢卡斯·D·沃特曼¹, 格雷戈里·鲍曼^三, 维维克·阿罗拉¹

附属机构

¹美国圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科内科。
²美国圣路易斯华盛顿大学医学院基因组技术访问中心。
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摘要

RXRA作为异二聚体的一部分与其他14个核受体调节转录，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）。TCGA分析表明，由于PPARγ基因扩增或RXRA热点突变（S427F/Y）导致的过度活跃的PPAR信号可能导致20-25%的人膀胱癌。在此，我们对突变型RXRA进行了表征，证明其在人类膀胱癌细胞中的RXRA/PPAR异二聚体的背景下诱导增强子/启动子活性。结构-功能研究表明，RXRA取代通过与PPAR中的末端酪氨酸的芳香相互作用来变构调节PPAR AF2结构域。在小鼠尿路上皮类器官中，PPAR激动剂足以在同时失去肿瘤抑制因子的情况下驱动生长因子依赖性生长。类似地，突变RXRA刺激生长因子依赖性生长Trp53/Kdm6a型无效膀胱类器官。突变RXRA驱动的尿路上皮生长可通过PPAR抑制逆转，支持PPAR作为膀胱癌的靶向驱动因素。

关键词：KDM6A；PPARD；PPARG；RXRA；TP53；膀胱癌；肿瘤生物学；人；鼠标。

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没有宣布竞争利益。

数字

图1。 — **图1.RXRA热点突变通过激活具有典型PPAR反应元件的增强子/启动子来诱导PPAR信号通路。**
(A类)用pBABE逆转录病毒转导JMSU-1和575A细胞，以表达指示的RXRA等位基因，并通过western blot（top）或RT-qPCR确认表达，一式三份±SD（数据表示为肌动蛋白信号的一部分）。(B类)在表达RXRA的细胞中，蛋白质编码转录物上调超过或等于两倍（FDR<0.05）^427F系列与表达RXRA的细胞相比^重量然后进行过表达分析（ORA，GO-Elite），以发现与RNA-seq识别的所有其他蛋白质编码转录物相关的富集途径。实验在两个膀胱癌细胞系JMSU-1或575A中进行，使用三个RNA样本，每个样本均从独立的细胞孔中纯化，用于每种情况。（另请参见源数据1）。(C类)RXRA诱导的转录组变化^427F系列相对于RXRA^重量与16小时吡格列酮（1μM）治疗在RXRA中诱导的相同转录物的表达变化进行比较^重量表达细胞。D类)两个PPAR靶点的相对表达*RXRA公司*等位基因。RT-qPCR一式三份±SD。通过Student t检验进行比较。(E类)RAE由RXRA和H3K27ac的重叠ChIP-seq信号定义。通过结合RXRA识别RAE^重量和/或RXRA^427F系列用灰色表示。与野生型细胞相比，以红色表示的高活性RAE使突变表达细胞中的H3K27ac平均峰高升高（FDR<0.05）。所有ChIP-seq峰值呼叫均基于三个独立免疫沉淀的数据，每个免疫沉淀利用来自独立细胞板的输入材料。HOMER基序分析用于识别与非活性RAE背景相关的富含活性RAE的基序。源数据2指定了文氏图每个扇区中的峰值数。(F类)转染到稳定表达RXRA的JMSU-1细胞中的DR1反应元件报告基因（3X PPRE）的活性^重量或RXRA^427F系列.RXRA公司^重量细胞也用吡格列酮（1μM）处理16小时。对于所有报告者分析，表达萤火虫荧光素酶的报告者与组成型Renilla荧光素酶表达载体共同转染，以使转染效率正常化。数据表示在不同日期进行的三个独立实验中萤火虫到Renilla荧光素酶信号的平均±SEM，每个实验使用三个重复的细胞孔。统计比较是成对进行的t吨-测试。

图2。 — **图2 PPARG或PPARD的表达对于突变RXRA活性来说是必要且充分的。**
A类)TCGA数据集中RXRA热点突变临床样本中PPAR RNA的表达。威士忌图显示25^第个、中位数和75^第个百分位数。(B类)A组数据绘制了每个热点突变患者的曲线。(C类)siRNA介导的基因敲除*PPARD公司*和*PPARG公司*在JMSU-1和575A细胞系中的两个靶基因(*物价指数2*和*FABP3公司*)突变体RXRA上调。RT-qPCR数据一式三份±SD，并通过Student t检验进行指示比较。(D类)转染RXRA±PPARD或PPARG的UM-UC-3细胞中DR1荧光素酶报告活性。用1µM PPARG激动剂吡格列酮或PPARD激动剂GW0742处理细胞16小时。数据代表在不同日子进行的三个独立实验的萤火虫对雷尼拉萤光素酶信号的平均±SEM，每个实验使用三个细胞孔进行。统计比较是成对进行的t吨-测试。

图2——图补充1。 — **图2补充图1。RARA表达不足以导致突变型RXRA过度活跃。**
(A类)如图所示，转染RXRA±RARA的UM-UC-3细胞中DR1和DR5荧光素酶报告活性，并用100 nM全反式维甲酸（ATRA）处理16小时。

图3。 — **图3突变体RXRA通过其末端酪氨酸诱导PPAR的变构活化。**
A类)RXRA S427和其他氨基酸突变用于结构-功能研究，在已发表的RXRA/PPARG异二聚体全长晶体结构上以绿色突出显示。(B类)UM-UC-3共转染的DR1报告基因检测显示RXRA和PPARG等位基因。用载体（DMSO）或1µM吡格列酮处理细胞16小时。数据表示不同日期进行的三个独立实验的平均归一化信号±SEM，每个实验一式三份，每个实验的数据归一化为RXRA^重量各部分的车辆状况。统计比较按未配对进行t吨-测试。(C类)左边，仅用指示的RXRA等位基因进行报告分析，用RXRA激动剂SR11237（100 nM）进行药物治疗16小时。右边，用野生型PPARG联合转染进行报告分析。数据表示萤火虫到Renilla荧光素酶信号的平均±SEM，该信号来自于在不同日期进行的三个独立实验，每个实验都使用三个重复的细胞孔进行。按配对进行统计比较t吨-测试。(D类)已发布红色和蓝色的RXRA/PPARG异二聚体（PDB:1FM6）激动剂结构，关键残基以亮绿色突出显示。模拟实验中的前三个被占据的微态团簇被叠加。(E类)野生型和突变型RXRA中，RXR 427和PPARG 477的α-碳在前5%最常占据的微状态中与起始激动剂结构之间的距离。平均值±标准偏差，通过学生t检验进行比较。(F类)所有RXRA二聚体伙伴的AF2区和C末端的对齐。显示PPAR特有的末端酪氨酸。(**G公司**)报告者分析类似于B，但使用PPARD和PPARD激动剂GW0742。

**图3——图补充1。**
(A类)RXRA中占用的微型团簇分布^重量和RXRA^427F系列仿真。(B类)Western blot证实转染UM-UC-3细胞中PPARD和PPARG的表达及末端酪氨酸突变或缺失。在没有进一步图像处理的情况下，删除了垂直条指示的无关中间车道。

图4。 — **图4 PPARD激动剂和突变型RXRA在肿瘤抑制因子缺失的情况下使尿路上皮发生生长因子依赖性生长。**
(A类)有机物来自三个独立的野生型小鼠膀胱，并感染了Adeno-Cre。使用载体GW0742（100 nM）或吡格列酮（100 nM）处理后，使用CellTiter-Glo在没有EGF的有机介质中测定每一品系的生长。数据表示三个独立实验的平均值±SEM，每个实验在三个重复的细胞孔中进行。通过未配对进行统计比较t吨-测试。(B类)与A相似，但类器官来源于Trp53^{flox/flox公司}; 丹麦马克6a^弗洛克斯老鼠。(C类)用GW0742（10100 nM）或吡格列酮（1001000 nM）处理的DKO431（DKO431.a）亚克隆在不含EGF的培养基中进行CellTiter-Glo生长试验。三个独立实验的平均值±SEM，每个实验使用三个重复的类有机物孔进行。通过配对进行比较t吨-测试。(D类)DKO 431。将类有机物置于标准类有机物培养基中，然后用载体GW0742（10，100 nM）或吡格列酮（100，1000 nM）处理48小时。通过RT-qPCR测定PPAR靶基因的诱导，一式三份±SD。（另请参见图4补充图1C。）(E类)DKO 431.一个类器官感染了一个表达RXRA的空逆转录病毒载体^重量，或表示RXRA^427F系列总RXRA（western blot）和人*RXRA公司*测定（RT-qPCR，三份+/SD）。(F类)来自三个相同实验的平均CellTiter-Glo信号±SEM，每个实验都使用三个重复的类有机微孔。D10数据成对比较t吨-测试。(**G公司**)将相同数量的指示类器官细胞接种在不含EGF的培养基中，然后每周用胰蛋白酶收获，并使用BioRad TC20计数两次。然后重新镀膜相同数量的细胞，重复6周。计算并绘制细胞总数加倍。成对比较加倍t吨-测试。

**图4-图补充1。**
(A类)野生型尿路上皮类有机物在标准类有机物培养基中培养3周，并用低功率（4X）相位对比明亮视野显微镜成像。(B类)在不含EGF的培养基中进行的CellTiter-glo生长试验与图4A和图4B中的试验相同，但使用的是从带有单一漂浮物的小鼠产生的类有机物*Trp53基因*或*丹麦马克6a。*统计比较按未配对进行t吨测试。(C类)如图4D所示，来自三个不同实验的聚合RT-qPCR，每个实验的每个数据点都绘制了平均值。通过双向方差分析（重复测量，GraphPad Prism）进行统计比较。(D类)指示细胞系的PPARG蛋白质印迹。PPARG转染UM-UC-3作为阳性对照。将来自全细胞裂解物的等效蛋白质质量加载到每个孔中。

图5。 — **图5.RXRA S427F产生PPARD依赖性尿路上皮生长。**
(A类)将图4中经逆转录病毒转导的类有机物在标准培养基中培养7天，然后用指示的PPARD拮抗剂（1000 nM ST-247，GSK0660）或PPARG拮抗剂（100 nM T0070907）处理2天。PPAR靶点的表达通过RT-qPCR测定，一式三份±SD，并通过Student t检验与RXRA进行比较^427F系列DMSO条件。（另请参见图5图补充1））(**B-E公司**)用所示药物处理的所示有机物系的CellTiter-Glo生长测定。绘制的是来自三个独立实验的平均信号±SEM，每个实验都使用三个重复的类有机物孔进行。MCB6C是我们从致癌物诱导的膀胱肿瘤中获得的一种有机物系，缺乏RXRA突变。有机物在不含EGF的培养基中培养，但面板E中显示含有EGF。使用成对比较DMSO条件t吨-测试。

图5——图补充1。 — **图5补充了图1。图5A中描述的三个不同实验的聚合RT-qPCR，每个实验的每个数据点都绘制了平均值。**
通过双向方差分析（重复测量，GraphPad Prism）进行统计比较。

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