Antiangiogenic effects of recombinant human endostatin in lung cancers

doi:10.3892/mmr.2017.7859

.2018年1月；17(1):79-86.

doi:10.3892/mmr.2017.7859。 Epub 2017年10月24日。

重组人内皮抑素在肺癌中的抗血管生成作用

郎禾¹, 赵朝芬², 李云翔^三, 杜国成⁴, 刘康（音）⁵, 崔丹丹¹, 丽娜·唐⁶, 吴勋⁶, 温世民⁷, 洪晨（音）⁸

附属公司

¹中国四川省成都市川北医学院成都市第五人民医院肿瘤科，邮编611130。
²贵州医科大学附属医院肿瘤内科，贵州省贵阳市肿瘤医院，邮编550004。
^三四川省南充市川北医学院第二临床医学院泌尿外科，邮编637000。
⁴四川省南充市川北医学院第二临床医学院乳腺科，邮编637000。
⁵四川省南充市川北医学院组织工程与干细胞研究所，邮编637000。
⁶中国四川省南充市川北医学院临床医学系，邮编637000。
⁷四川省南充市川北医学院第二临床医学院肿瘤中心，邮编637000。
⁸中华人民共和国四川省成都市四川省肿瘤医院肿瘤研究所中医科。

PMID： 29115591
预防性维修识别码：项目编号：5780156
内政部： 10.3892/毫米2017.7859

重组人内皮抑素在肺癌中的抗血管生成作用

郎禾等。分子医学代表. 2018年1月.

.2018年1月；17(1):79-86.

doi:10.3892/mmr.2017.7859。 Epub 2017年10月24日。

作者

郎禾¹, 赵朝芬², 李云翔^三, 杜国成⁴, 刘康（音）⁵, 崔丹丹¹, 丽娜·唐⁶, 吴勋⁶, 温世民⁷, 洪晨（音）⁸

附属公司

¹中国四川省成都市川北医学院成都市第五人民医院肿瘤科，邮编611130。
²贵州医科大学附属医院肿瘤内科，贵州省贵阳市肿瘤医院，邮编550004。
^三四川省南充市川北医学院第二临床医学院泌尿外科，邮编637000。
⁴四川省南充市川北医学院第二临床医学院乳腺科，邮编637000。
⁵四川省南充市川北医学院组织工程与干细胞研究所，邮编637000。
⁶中国四川省南充市川北医学院临床医学系，邮编637000。
⁷四川省南充市川北医学院第二临床医学院肿瘤中心，邮编637000。
⁸中华人民共和国四川省成都市四川省肿瘤医院研究所中医肿瘤科，邮编610000。

PMID： 29115591
预防性维修识别码：项目编号：5780156
内政部： 10.3892/毫米2017.7859

摘要

抗血管生成治疗作为一种新的抗癌方法，可以提高传统治疗的抗癌效果。不同的抗血管生成药物可能具有不同的血管正常化时间窗口。抗血管生成治疗是否在血管正常化时间窗口内对癌症的治疗非常重要。先前的研究表明，重组人内皮抑素（rh-ES）可以使肿瘤微血管暂时正常化。然而，rh‑ES的分子机制和时间窗尚不清楚。本研究的目的是探索rh‑ES抑制Lewis肺癌（LLC）的最佳时间窗和分子机制。通过比较研究rh‑ES或生理盐水治疗不同天数的宿主小鼠肿瘤微血管和缺氧条件的变化，作者旨在研究rh‐ES治疗人类肺癌的最佳给药时间，并更好地了解其相关分子机制。共40只携带LLC异种移植物的C57/BL6小鼠被随机分为生理盐水（NS）组和rh‑ES组（20只小鼠/组）。在9天的实验期间，每天通过腹腔注射（i.p.）向每只小鼠注射0.2 ml NS或5 mg/kg rh‑ES。在第2、4、6或9天，每组共处死5只小鼠。采用免疫组织化学、逆转录定量聚合酶链反应和ELISA比较两组CA9和RGS5的表达水平。Rh‑ES在第4天和第6天导致血管正常化并改善缺氧。与对照组（NS）相比，rh‑ES组CA9和RGS5的表达在第4天和第6天均显著降低（P<0.05），而在第2天和第9天两组之间未观察到显著变化。Rh‑ES可以诱导LLC肿瘤的短暂性肿瘤血管正常化并改善组织缺氧。血管正常化窗口伴随着RGS5和CA表达的减少。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
重组人内皮抑素治疗第2、4、6和9天后，Lewis肺癌肿瘤呈现CD31（微血管标记物）免疫组织化学染色的代表性图像。放大倍数×400。

**图2。**
使用rh-ES或NS治疗2、4、6和9天后，Lewis肺癌肿瘤中显示RGS5（肿瘤血管正常化标记物）免疫组织化学染色的代表性图像。RGS5阳性信号位于细胞质中，呈淡黄色至棕色。放大倍数，×400。RGS5，G蛋白信号调节因子5；重组人内皮抑素；生理盐水。

**图3。**
RGS5免疫反应的定量。与NS LLC肿瘤相比，rh-ES治疗的Lewis肺癌肿瘤在第4天和第6天的RGS5表达显著降低，而在第2天和第9天两组之间没有显著差异*与NS相比，P<0.05。RGS5，G蛋白信号调节因子5；重组人内皮抑素；生理盐水。

**图4。**
在使用rh-ES或NS治疗第2、4、6和9天后，Lewis肺癌肿瘤中显示CA9（肿瘤缺氧标记物）免疫组织化学染色的代表性图像。阳性CA9信号位于细胞膜上，呈棕色。放大倍数，×400。CA9、碳酸酐酶9；重组人内皮抑素；生理盐水。

**图5。**
CA9免疫反应的定量。与NS LLC肿瘤相比，rh-ES治疗的Lewis肺癌肿瘤在第4天和第6天的CA9表达显著降低，而在第2天和第9天两组之间没有显著差异*与NS相比，P<0.05。CA9，碳酸酐酶9；重组人内皮抑素；生理盐水。

**图6。**
逆转录定量聚合酶链反应显示rh-ES和NSLLC肿瘤中RGS5 mRNA水平。rh-ES治疗的LLC肿瘤在第4天和第6天的RGS5 mRNA水平与盐处理的LLC瘤相比显著降低，而在第2天和第9天两组之间没有显著差异*与NS相比，P<0.05。RGS5，G蛋白信号调节因子5；重组人内皮抑素；LLC，Lewis肺癌；生理盐水。

**图7。**
逆转录定量聚合酶链反应显示rh-ES和NS LLC肿瘤中CA9 mRNA水平。rh-ES治疗的LLC肿瘤在第4天和第6天的CA9 mRNA水平与盐处理的LLC瘤相比显著降低，而在第2天和第9天两组之间没有显著差异*与NS相比，P<0.05。CA9，碳酸酐酶9；重组人内皮抑素；LLC，Lewis肺癌；生理盐水。

**图8。**
ELISA分析显示rh-ES和NS LLC肿瘤中RGS5蛋白水平。rh-ES治疗的LLC肿瘤在第4天和第6天的RGS5蛋白水平与盐处理的LLC瘤相比显著降低，而在第2天和第9天两组之间没有显著差异*与NS相比，P<0.05。G蛋白信号传导调节因子RGS5 5；rh-ES，重组人内皮抑素；Lewis肺癌有限责任公司；生理盐水。

**图9。**
ELISA分析显示rh-ES和NS LLC肿瘤中的CA9蛋白水平。rh-ES治疗的LLC肿瘤在第4天和第6天的CA9蛋白水平与盐处理的LLC瘤相比显著降低，而在第2天和第9天两组之间没有显著差异*与NS相比，P<0.05。CA9，碳酸酐酶9；重组人内皮抑素；LLC，Lewis肺癌；生理盐水。

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1. Winkler F、Kozin SV、Tong RT、Chae SS、Booth MF、Garkavtsev I、Xu L、Hicklin DJ、Fukumura D、di Tomaso E等。VEGFR2阻断血管正常化的动力学控制脑肿瘤对辐射的反应：氧合、血管生成素-1和基质金属蛋白酶的作用。癌细胞。2004;6:553–563. doi:10.1016/S1535-6108（04）00305-8。-内政部-公共医学
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[1] Winkler F、Kozin SV、Tong RT、Chae SS、Booth MF、Garkavtsev I、Xu L、Hicklin DJ、Fukumura D、di Tomaso E等。VEGFR2阻断血管正常化的动力学控制脑肿瘤对辐射的反应：氧合、血管生成素-1和基质金属蛋白酶的作用。癌细胞。2004;6:553–563. doi:10.1016/S1535-6108（04）00305-8。-内政部-公共医学

[2] Winkler F、Kozin SV、Tong RT、Chae SS、Booth MF、Garkavtsev I、Xu L、Hicklin DJ、Fukumura D、di Tomaso E等。VEGFR2阻断血管正常化的动力学控制脑肿瘤对辐射的反应：氧合、血管生成素-1和基质金属蛋白酶的作用。癌细胞。2004;6:553–563. doi:10.1016/S1535-6108（04）00305-8。-内政部-公共医学

[3] Lin MI，Sessa WC公司。抗血管生成治疗：创造独特的机会“窗口”。癌细胞。2004;6:529–531. doi:10.1016/j.ccr.2004.12.003。-内政部-公共医学

[4] Lin MI，Sessa WC公司。抗血管生成治疗：创造独特的机会“窗口”。癌细胞。2004;6:529–531. doi:10.1016/j.ccr.2004.12.003。-内政部-公共医学

[5] Jain RK。用抗血管生成治疗使肿瘤血管系统正常化：一种新的联合治疗模式。《国家医学》，2001年；7:987–989. doi:10.1038/nm0901-987。-内政部-公共医学

[6] Jain RK。用抗血管生成治疗使肿瘤血管系统正常化：一种新的联合治疗模式。《国家医学》，2001年；7:987–989. doi:10.1038/nm0901-987。-内政部-公共医学

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[8] Welén K，Jennbacken K，Tesan T，Damber JE。周细胞覆盖减少前列腺癌异种移植物中肿瘤细胞对血管的侵袭。前列腺癌前列腺疾病。2009;12:41–46. doi:10.1038/pcan.2008.33。-内政部-公共医学

[9] Faraone D、Aguzzi MS、Toietta G、Facchiano AM、Facchiano F、Magenta A、Martelli F、Truffa S、Cesario E、Ribatti D等。血小板衍生生长因子受体α在体外和体内强烈抑制黑色素瘤生长。肿瘤。2009;11:732–742。doi:10.1593/neo0.9408。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Faraone D、Aguzzi MS、Toietta G、Facchiano AM、Facchiano F、Magenta A、Martelli F、Truffa S、Cesario E、Ribatti D等。血小板衍生生长因子受体α在体外和体内强烈抑制黑色素瘤生长。肿瘤。2009;11:732–742。doi:10.1593/neo0.9408。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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