Controversial Effects of D-Amino Acid Oxidase Activator (DAOA)/G72 on D-Amino Acid Oxidase (DAO) Activity in Human Neuronal, Astrocyte and Kidney Cell Lines: The N-methyl D-aspartate (NMDA) Receptor Hypofunction Point of View

doi:10.3389/fnmol.2017.00342

.2017年10月24日10:342。

doi:10.3389/fnmol.2017.00342。 2017年电子收集。

D-氨基酸氧化酶激活剂（DAOA）/G72对人神经细胞、星形胶质细胞和肾细胞株D-氨基酸氧化酶（DAO）活性的争议性影响：N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体功能减退观点

维尼塔·贾加纳特¹, Zacharias Faidon Brotzakis公司^2 三, 米歇尔·帕里内洛^2 三, 苏珊娜·瓦利察^1 4 5, 埃德娜·格伦布拉特^1 4 5

附属机构

¹瑞士苏黎世大学苏黎世精神病医院儿童和青少年精神病学与心理治疗系儿童和青少年精神病研究中心分子和神经生物化学实验室。
²瑞士苏黎世Eidgenössische Technische Hochschule（ETH）苏黎世化学与应用生物科学系。
^三瑞士卢加诺Svizzera Italiana大学（USI）计算科学研究所信息学院。
⁴苏黎世大学苏黎世神经科学中心和瑞士苏黎世ETH苏黎世。
⁵瑞士苏黎世苏黎世大学苏黎世综合人体生理学中心。

采购管理信息： 29114206
PMCID公司：第5660716页
内政部： 10.3389/fnmol.2017.00342

D-氨基酸氧化酶激活剂（DAOA）/G72对人神经细胞、星形胶质细胞和肾细胞株D-氨基酸氧化酶（DAO）活性的争议性影响：N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体功能减退观点

维尼塔·贾加纳特等。前臼齿神经科学. 2017.

.2017年10月24日10:342。

doi:10.3389/fnmol.2017.00342。 2017年电子收集。

作者

维尼塔·贾加纳特¹, Zacharias Faidon Brotzakis公司^2 三, 米歇尔·帕里内洛^2 三, 苏珊娜·瓦利察^1 4 5, 埃德娜·格伦布拉特^1 4 5

附属机构

¹瑞士苏黎世大学苏黎世精神病医院儿童和青少年精神病学与心理治疗系儿童和青少年精神病研究中心分子和神经生物化学实验室。
²瑞士苏黎世Eidgenössische Technische Hochschule（ETH）苏黎世化学与应用生物科学系。
^三瑞士卢加诺Svizzera Italiana大学（USI）计算科学研究所信息学院。
⁴苏黎世大学苏黎世神经科学中心和瑞士苏黎世ETH苏黎世。
⁵瑞士苏黎世苏黎世大学苏黎世综合人体生理学中心。

采购管理信息： 29114206
PMCID公司： PMC5660716
内政部： 10.3389/fnmol.2017.00342

摘要

D-氨基酸氧化酶功能障碍(DAO公司)和DAO激活器(DAOA公司)/G72型基因与神经精神疾病有关。精神分裂症的谷氨酸假说提出，DAO活性增加导致D-丝氨酸减少，随后可能导致N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能减退。研究表明，DAOA与DAO结合并增加其活性。然而，也有研究表明DAOA会降低DAO的活性。因此，DAOA对DAO的影响是有争议的。我们旨在了解DAOA对神经样（SH-SY5Y）、星形胶质细胞样（1321N1）和肾样（HEK293）人类细胞系中DAO活性的影响。根据过氧化氢的释放及其与Amplex Red试剂的相互作用测定DAO活性。我们发现DAOA仅增加HEK293细胞的DAO活性，但对SH-SY5Y和1321N1细胞的DA0活性没有影响。这可能是由于不同的信号通路，或是由于SH-SY5Y和1321N1细胞中DAO和DAOA的表达低于HEK293细胞，也可能是由于蛋白质的不同分区。神经样SH-SY5Y和星形胶质细胞样1321N1细胞中DAO和DAOA的表达较低，可能是由于表达受到严格调控，正如之前在人类死后大脑中所报道的那样。我们的模拟实验证明了DAOA与人DAO（hDAO）之间的相互作用，结果表明，hDAO全酶[hDAO与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）]在DAOA存在下变得更加灵活和错误折叠，而DAOA对hDAO载脂蛋白（hDAO-无FAD）没有影响，这表明DAOA使hDAO全酶失活。此外，斑贴分析表明DAOA对NR1/NR2A HEK293细胞中NMDA受体活性没有影响。总之，DAO和DAOA之间的相互作用似乎是依赖于细胞类型及其生化特性的，尚需阐明。

关键词：1321N1；DAO/DAAO；DAOA/G72；HEK293；NMDA受体；SH-SY5Y型。

PubMed免责声明

数字

图1
SH-SY5Y细胞中D-氨基酸氧化酶（DAO）活性和细胞活力。**（A）**在两种转染条件下添加10μM黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的DAO活性：DAO和G72+DAO。**（B）**两种转染条件下的细胞活力：DAO和G72+DAO。数据以平均值±SEM的条形图表示。通过独立样本评估两种转染条件之间的差异t吨-测试。

图2
1321N1细胞的DAO活性和细胞活力。**（A）**在两种转染条件下无需添加10μM FAD的DAO活性：DAO和G72+DAO。**（B）**在两种转染条件下添加10μM FAD的DAO活性：DAO和G72+DAO。**（C）**两种转染条件下的细胞活力：DAO和G72+DAO。数据以平均值±SEM的条形图表示。通过独立样本评估两种转染条件之间的差异t吨-测试。

图3
HEK293细胞中DAO活性和细胞活力。**（A）**在两种转染条件下无需添加10μM FAD的DAO活性：DAO和G72+DAO。**（B）**在两种转染条件下添加10μM FAD的DAO活性：DAO和G72+DAO。**（C）**两种转染条件下的细胞活力：DAO和G72+DAO。数据以平均值±SEM的条形图表示。通过独立样本评估两种转染条件之间的差异t吨-测试(*第页< 0.05).

图4
人DAO（hDAO）全酶和载脂蛋白复合物与DAOA激活剂（DAOA）的波动和三维构象。每种氨基酸（#AA）的Cα原子的室均方波动**（A）**不带FAD的hDAO（红色）和FAD/hDAO复合体（绿色），以及**（B）**hDAO/DAOA复合体（红色）和FAD/hDAO/DAOA复合体（绿色）。注意，氨基酸指数0-340对应于hDAO Cα原子，而指数341-494对应于DAOA氨基酸的Cα原子。全酶FAD/hDAO/DAOA复合物分子动力学（MD）模拟的3D构象**（C）**和载脂蛋白hDAO/DAOA复合物**（D）**hDAO为绿色，DAOA为蓝色。

图5
*DAO公司*和*DAOA公司*不同转染条件下SH-SY5Y、1321N1和HEK293细胞的mRNA水平。*DAO公司* **（A）**和*DAOA公司* **（B）**四种转染条件下的mRNA水平：DAO、G72+DAO、pCMV3-c-Myc和pEGFPN1+pCMV3-4-Myc。*DAO公司*两种转染条件下的mRNA水平：G72+DAO（C）和DAO（D）.DAOA公司两种转染条件下的mRNA水平：G72+DAO（E）和DAO（F）。数据以条形图的形式显示，平均值为±SEMDAO公司和*DAOA公司*通过单因素方差分析（ANOVA）和*事后（post-hoc）*Bonferroni试验(*第页< 0.05).

图6
SH-SY5Y、1321N1和HEK293细胞中DAO和DAOA蛋白水平。两种转染条件下三种细胞系DAO蛋白表达水平的代表性western blot图像：G72+DAO（A）和DAO（E）以及检测到的DAO蛋白的预期大小为40 kDa。两种转染条件下三种细胞系的DAO蛋白水平（任意单位）：G72+DAO（B）和DAO（F）在两种转染条件下，三种细胞系c-Myc-DAO融合蛋白表达水平的代表性western blot图像：G72+DAO（C）和DAO（G）和c-Myc-DAO融合蛋白的预期大小为41 kDa。在两种转染条件下，三种细胞系中的c-Myc-DAO蛋白水平（任意单位）：G72+DAO（D）和DAO（H）在两种转染条件下，三种细胞系DAOA蛋白表达水平的代表性western blot图像：G72+DAO（一）和DAO（百万）和DAOA蛋白的预期大小为18 kDa。两种转染条件下三种细胞系的DAOA蛋白水平（任意单位）：G72+DAO（J）和DAO（N）绿色荧光蛋白（GFP）-DAOA融合蛋白在两种转染条件下三种细胞系中表达水平的代表性western blot图像：G72+DAO（K）和DAO（O）和GFP-DAOA融合蛋白的预期大小为45 kDa。两种转染条件下三种细胞系中GFP-DAOA蛋白水平（任意单位）：G72+DAO（左）和DAO（P）.

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