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.2017年11月：25:95-105。
doi:10.1016/j.ebiom.2017.10.019。 Epub 2017年10月20日。

美国寨卡病毒株在新生小鼠中引起比亚洲老株更严重的小脑

张峰（音） 1, 王洪江 2, 秦王 1, 刘忠余 2, 凌源 1, 黄兴耀 2, 李广辉 三, 青叶 2, 杨浩珍 4, 雷氏 5, 邓永强 2, 秦成峰 6, 徐志恒 7
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美国寨卡病毒株在新生小鼠中引起比亚洲老株更严重的小脑

张峰（音）等。 EBioMedicine公司. 2017年11月.

摘要

寨卡病毒（ZIKV）因其与小头畸形和其他疾病惊人的因果关系，已从一种被忽视的蚊子传播的黄病毒演变成全球健康威胁。ZIKV已被证明感染小鼠胎脑的神经前体细胞，这与妊娠早期的人类胎脑相当，并导致小头畸形。然而，目前尚不清楚当代ZIKV毒株和其祖先毒株在新生小鼠大脑中是否有不同的作用，这与妊娠中期的人类胎儿大脑相当。在这里，我们采用了一种小鼠模型，使我们能够研究ZIKV感染的出生后影响。我们发现，即使是100 pfu的ZIKV也能复制并感染大脑大部分区域的神经元和少突胶质细胞。与来自柬埔寨的祖先菌株（CAM/2010）相比，委内瑞拉的ZIKV菌株（VEN/2016）感染导致更严重的小头畸形，伴随着更多的神经细胞死亡，少突胶质细胞发育消失，以及更剧烈的免疫反应。VEN/2016感染引起的严重脑损伤将有助于阐明美国株导致婴儿严重神经毒力的原因，并将为不同ZIKV株感染的诊断和治疗提供临床指导。

关键词：美国株；亚洲株；小头畸形；寨卡病毒。

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数字

图1
图1
VEN/2016的新生儿ZIKV感染导致比CAM/2010更严重的小头畸形。a.新生儿小鼠脑ZIKV感染模型示意图。在出生后第0天将100 pfu的CAM/2010、VEN/2016或PBS注射到小鼠大脑的λ点，并按指示在不同时间点解剖大脑。如果没有特定的指征，受感染的大脑意味着出生后大脑中的ZIKV感染是通过这种程序进行的。b.在12 dpi下解剖的ZIKV感染大脑图像。VEN/2016菌株感染的大脑明显小于CAM/2010感染的大脑。c.不同dpi下，来自ZIKV感染脑相似位置的甲苯胺蓝染色矢状面切片图像。d.定量分析ZIKV感染大脑相似部位的感染皮层厚度。数据表示平均值±SEM**P＜0.01***P<0.001；#P<0.05；ns，不显著。（n=5；单因素方差分析）。n、 用每个大脑的两个切片分析大脑的数量。e.从ZIKV感染的全脑中提取RNA，并通过实时PCR检测病毒RNA拷贝。数据代表两个独立实验的平均值±SEM。f和g。在指定的dpi解剖的ZIKV感染的大脑的矢状面用ZIKV抗体染色，并对CAM/2010和VEN/2016菌株感染的皮层（f）和海马（g）中ZIKV染色的相对强度进行定量分析。数据表示平均值±SEM**P<0.01***P<0.001；###P<0.001。（皮层，n=6；海马，n=5；成对t吨-测试。）比例尺：1 cm（b）、0.5 cm（c）、100μm（f和g）。细胞核用DAPI染色。
图2
图2
VEN/2016感染会导致大脑中更多的细胞凋亡。a.在6、9和12dpi时解剖的CAM/2010和VEN/2016感染大脑的矢状面切片，用激活型Caspase3（Casp3）和ZIKV抗体进行染色，并分析六层皮层感染区域Casp3阳性细胞密度的定量。数据表示平均值±SEM**P<0.01***P<0.001；###P<0.001；ns，不显著。（n=6；单向方差分析）。n、 分析的大脑数量。b.用Casp3和ZIKV抗体染色的9 dpi VEN/2016感染大脑矢状皮质切片的共焦图像。比例尺：100μm（a），20μm（b）。细胞核用DAPI染色。
图3
图3
VEN/2016感染导致大脑不同部位失去更多神经元。a.ZIKV感染的神经元。用NeuN、GFAP和ZIKV抗体染色的6 dpi时CAM/2010和VEN/2016感染大脑矢状皮质切片的共焦图像。b.在出生后第0天给大脑注射500 pfu的VEN/2016，并在第9天进行解剖。感染脑的矢状面用ZIKV抗体染色，并显示小脑浦肯野细胞的共焦图像。上面板：箭头表示沿着细胞质膜的病毒囊泡。下图：箭头表示胞体和树突中的病毒囊泡。c.ZIKV感染导致神经元丢失。在6和12dpi时解剖的CAM/2010和VEN/2016感染大脑的矢状皮质切片用NeuN和ZIKV抗体染色。右图：NeuN阳性细胞密度的定量分析。数据表示平均值±SEM***P<0.001；#P＜0.05；ns，不显著。（n=3；单向方差分析）。n、 分析的大脑数量。d.ZIKV感染影响Purkinje细胞。在6和12dpi下解剖ZIKV感染的大脑矢状截面的共焦图像，并用Calbindin抗体染色。比例尺：25μm（a），10μm（b），100μm（c，d）。细胞核用DAPI染色。
图4
图4
ZIKV感染损害少突胶质细胞的发育。a.少突胶质细胞的ZIKV感染。6 dpi时CAM/2010和VEN/2016感染大脑矢状皮质切片的共焦图像，并用MBP和ZIKV抗体染色。b.ZIKV感染可抑制少突胶质细胞的发育。用MBP抗体对6和12dpi时解剖的CAM/2010和VEN/2016感染大脑的矢状皮质切片进行染色，并对感染皮层中MBP染色强度的定量进行分析。数据表示平均值±SEM**P<0.01***P<0.001；#P<0.05。（n=3；成对t吨-测试）。n、 分析的大脑数量。比例尺：25μm（a），100μm（b）。细胞核用DAPI染色。
图5
图5
出生后大脑中的ZIKV感染导致小胶质细胞活化。a.在6和12dpi时解剖的CAM/2010和VEN/2016感染大脑的矢状皮质切片的共焦图像，并用Iba1和CD68抗体染色。右侧面板：定量分析6和12dpi时受感染皮层的Iba1染色强度（上面板）和CD68阳性细胞密度（下面板）。数据表示平均值±SEM*P<0.05**P<0.01***P<0.001；#P＜0.05；##P<0.01；ns，不显著。（n=3；Iba1：配对t检验；CD68：单向方差分析）。n、 分析的大脑数量。b.ZIKV感染细胞吞噬小胶质细胞。在6和12dpi时解剖的感染脑的矢状皮质切片用Iba1和ZIKV抗体染色。c-d.用Sox2（c）或Ki67（d）和Iba1抗体对以12dpi解剖的CAM/2010和VEN/2016感染的大脑的矢状皮质切片进行染色。比例尺：100μm（a），10μm（b），20μm（c，d）。细胞核用DAPI染色。
图6
图6
VEN/2016感染比CAM/2010诱导更强的免疫反应。a–e。在6和12dpi时提取感染CAM/2010和VEN/2016的全脑RNA，并通过实时PCR测定指示细胞因子的表达水平。数据表示平均值±SEM*P<0.05**P<0.01***P<0.001；##P<0.01；###P<0.001；ns，不显著。（n=3；单向方差分析）。
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