Carnosol-mediated Sirtuin 1 activation inhibits Enhancer of Zeste Homolog 2 to attenuate liver fibrosis

doi:10.1016/j.phrs.2017.10.013

.2018年2月：128:327-337。

doi:10.1016/j.phrs.2017.10.013。 Epub 2017年10月26日。

肉豆蔻醇介导的Sirtuin 1激活抑制Zeste Homolog 2增强子减轻肝纤维化

赵焕宇¹, 王哲诚¹, 范唐¹, 燕赵¹, 东城峰², 杨丽², 颜虎^三, 王超（Chao Wang）⁴, 周俊君¹, 田晓峰², 姚继红⁵

附属公司

¹大连医科大学药理学系，大连，116044。
²大连医科大学附属第二医院普通外科，大连，116023，中国。
^三大连医科大学附属第二医院药学部，大连，116023。
⁴大连医科大学第一附属医院消化科，大连，116011，中国。
⁵大连医科大学药理学系，大连，116044。电子地址：yaojihong65@hotmail.com。

PMID： 29106960
内政部： 2016年10月10日/j.phrs.2017.10.013

肉豆蔻醇介导的Sirtuin 1激活抑制Zeste Homolog 2增强子减轻肝纤维化

赵焕宇等。药理学研究. 2018年2月.

.2018年2月：128:327-337。

doi:10.1016/j.phrs.2017.10.013。 Epub 2017年10月26日。

作者

赵寰宇¹, 王哲诚¹, 范唐¹, 燕赵¹, 东城峰², 杨丽², 颜虎^三, 王超（Chao Wang）⁴, 周俊君¹, 田晓峰², 姚继红⁵

附属公司

¹大连医科大学药理学系，大连，116044。
²大连医科大学附属第二医院普通外科，大连，116023，中国。
^三大连医科大学附属第二医院药学部，大连，116023。
⁴大连医科大学第一附属医院消化内科，大连，116011。
⁵大连医科大学药理学系，大连，116044。电子地址：yaojihong65@hotmail.com。

PMID： 29106960
内政部： 2016年10月10日/j.phrs.2017.10.013

摘要

静态肝星状细胞（HSC）激活并随后转化为肌成纤维细胞是肝纤维化发病机制的中心事件。上皮-间充质转化（EMT）是肝纤维化的另一个重要参与者，具有启动HSC活化的潜力，从而促进大量肌成纤维细胞的生成。以往研究表明，Zeste Homolog 2增强子（EZH2）在肌成纤维细胞转分化中起重要作用；然而，基本机制在很大程度上仍未得到解决。卡诺醇（CS）是从迷迭香中提取的一种化合物，具有多种药理活性。本研究旨在探讨EZH2抑制的信号机制以及CS在肝纤维化中的抗纤维化作用。我们发现CS显著抑制CCl₄-和TGFβ1诱导肝纤维化，并降低HSC活化和EMT。EZH2基因敲除还可以阻止TGFβ1在HSC和AML-12细胞中诱导的这些过程。有趣的是，CS的保护作用与Sirtuin 1（SIRT1）激活呈正相关，并伴有EZH2抑制。SIRT1敲低减弱了CS诱导的EZH2抑制作用，并增加了EZH2乙酰化，从而增强了其稳定性。相反，TGFβ1暴露后，SIRT1激活显著降低EZH2乙酰化水平；然而，EZH2的过度表达阻止了SIRT1的激活，SIRT1激活引发了肌成纤维细胞抑制，表明EZH2是SIRT1靶点。因此，SIRT1/EZH2调节可作为一种新的治疗策略用于纤维化。总之，本研究提供了CS激活SIRT1/EZH2通路的证据，该通路可抑制肌成纤维细胞的生成，因此，CS可能是抗纤维化临床治疗的一个有吸引力的候选者。

关键词：EMT；EZH2；SIRT1；aHSC；砖红壤；卡诺醇（PubChem CID:442009）；肝纤维化；白藜芦醇（PubChem CID:445154）。

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