Cardiovascular homeostasis dependence on MICU2, a regulatory subunit of the mitochondrial calcium uniporter

doi:10.1073/pnas.1711303114

.2017年10月24日；114（43）：E9096-E9104。

doi:10.1073/pnas.1711303114。 Epub 2017年10月9日。

线粒体钙单转运蛋白调节亚单位MICU2对心血管稳态的依赖性

附属公司

¹哈佛医学院遗传学系，马萨诸塞州波士顿02115。
²马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院分子生物学系，邮编02114。
^三哈佛医学院系统生物学系，马萨诸塞州波士顿02115。
⁴霍华德·休斯医学院，马里兰州雪佛兰大通，邮编：20815。
⁵哈佛医学院遗传学系，马萨诸塞州波士顿02115；cseidman@genetics.med.harvard.edu。
⁶马萨诸塞州波士顿Brigham and Women’s Hospital心血管科，邮编02115。

PMID： 29073106
预防性维修识别码： PMC5664535
内政部： 10.1073/pnas.1711303114

线粒体钙单转运蛋白调节亚单位MICU2对心血管稳态的依赖性

亚历山大·比克等。美国国家科学院程序. 2017.

.2017年10月24日；114（43）：E9096-E9104。

doi:10.1073/pnas.1711303114。 Epub 2017年10月9日。

附属公司

¹哈佛医学院遗传学系，马萨诸塞州波士顿02115。
²马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院分子生物学系，邮编02114。
^三哈佛医学院系统生物学系，马萨诸塞州波士顿02115。
⁴霍华德·休斯医学院，马里兰州雪佛兰大通，邮编：20815。
⁵哈佛医学院遗传学系，马萨诸塞州波士顿02115；cseidman@genetics.med.harvard.edu。
⁶马萨诸塞州波士顿Brigham and Women’s Hospital心血管科，邮编02115。

PMID： 29073106
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内政部： 10.1073/pnas.1711303114

摘要

对患有心血管疾病的人类和小鼠的转录谱的比较分析显示麦克风2，线粒体钙单转运蛋白复合体的调节亚单位。确定是否麦克风2表达具有心脏保护作用，我们制作并表征Micu2公司^-/-老鼠。突变小鼠左心房增大Micu2公司^-/-心肌细胞出现延迟的肌节松弛和胞浆钙再摄取动力学，表明舒张功能障碍。的RNA测序（RNA-seq）Micu2公司^-/-心室组织显示编码apelin受体的转录物显著减少(Micu2公司^-/-与野生型相比，P（P）= 7.8 × 10^-40)，通过变构传递抑制抑制血管紧张素II受体信号。我们发现了Micu2公司^-/-和野生型小鼠的基础血压相当，对血管紧张素II输注反应增强，但Micu2公司^-/-小鼠出现收缩功能障碍，腹主动脉破裂致死率为30%。去甲肾上腺素诱导的高血压未发生动脉瘤和破裂。主动脉组织来自Micu2公司^-/-小鼠细胞外基质重塑基因表达增加，而单细胞RNA-seq分析显示与成纤维细胞和平滑肌细胞中活性氧、炎症和增殖相关的基因表达增加。我们的结论是Micu2公司^-/-小鼠重述了舒张性心脏病的特征并定义了以前未被认可的作用Micu2公司调节血管紧张素II介导的高血压反应，这对保护腹主动脉免受损伤至关重要。

关键词：主动脉瘤；钙；舒张功能障碍；高血压；线粒体钙单转运蛋白。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
的特征*Micu2公司*^−/−老鼠心。(A类)的架构*Micu公司*2基因捕获载体，用于产生*Micu2公司*^−/−鼠标。(B类和C类)线粒体钙单转运蛋白调节成分Micu2的蛋白质水平在*Micu2公司*^−/−老鼠心。单转运孔钙通道Mcu的蛋白表达降低了30%**P（P）*< 0.05. 误差线表示标准偏差。(D类)红心大战*Micu2公司*^−/−小鼠在组织学上与野生型同窝小鼠没有区别。(E类)具有代表性的电子显微镜切片*Micu2公司*^−/−和野生型老鼠心脏。（比例尺，10μm）

**图2。**
隔离的功能分析*Micu2公司*^−/−心肌细胞。代表性跟踪(A类)单肌细胞肌节长度（绘制为静止长度的%）和(B类)钙通量（绘制为归一化Fura-2强度）*Micu2公司*^−/−老鼠和野生型同窝动物。*Micu2公司*^−/−心肌细胞复极动力学较慢，这两种现象都可以从肌节松弛速度的降低中得到证明(A类,插入)以及钙再摄取的时间常数增加（Tau，等容舒张期间心室压力的指数衰减）(B类,插入)与野生型心肌细胞的比较(*Micu2公司*^−/−,n个=22个单元；野生型，n个=31个细胞；t吨测试）。误差线表示标准偏差。

**图3。**
转录分析*Micu2公司*^−/−左心室。(A类)转录全分析*Micu2公司*^−/−和野生型LV组织(n个=3只小鼠）显示了三组基因的富集：肌节成分、应激反应基因和bZIP转录因子（TF）。Bonferroni-修正*P（P）*绘制值。(B类)*Micu2公司*,*我的7*、和*阿普纳尔*是左心室RNA-seq数据集中差异最大的三个基因。这些基因的折变差异通过定量PCR独立确认(n个= 5,t吨测试）。的平均值和标准差*Micu2公司*^−/−将qPCR表达归一化为平均野生型qPCR表达。

**图4。**
*Micu2公司*^−/−小鼠易受血管紧张素II（Ang2）诱导的主动脉瘤的影响。(A类)对血管紧张素II（1.2mg/kg，*P（P）*=0.03）输液，*Micu2公司*^−/−小鼠有腹主动脉瘤，30%的小鼠有致命的破裂。(A类,插入)血管紧张素II输注2周后，典型的腹主动脉组织切片显示出大体相似的组织学模式。电子显微镜*Micu2公司*^−/−小鼠主动脉和肝脏未见线粒体异常(*SI附录*，图S5）。(B类)在基线检查时和血管紧张素II输注2周后测量腹主动脉（AbAo）直径发现*Micu2公司*^−/−老鼠(n个>10）在基线检查时，随着血管紧张素II剂量（2.4 mg/kg）的增加而被夸大。主动脉直径没有因去甲肾上腺素而改变。(C类)连续测量*Micu2公司*^−/−野生型小鼠在第4天输注血管紧张素II（2.4 mg/kg）时出现不同程度的主动脉扩张(n个=5只小鼠，t吨在每个时间点进行测试）。条形图表示标准偏差。

**图5。**
转录切割*Micu2公司*^−/−主动脉瘤。(A类)未经治疗的RNA-seq和通路富集分析*Micu2公司*^−/−老鼠(n个=3）与野生型小鼠相比(n个=3）确定了表达增加（阴影条）和减少（清晰条）的基因集。GF，生长因子。Bonferroni-修正*P（P）*显示值。(B类)输注血管紧张素II（1.2 mg/kg，持续2周）后，对小鼠主动脉组织进行RNA-seq通路富集分析，发现基因组中有三个显著变化。(C类)血管紧张素II（1.2 mg/kg）后已知在动脉瘤形成中作用的选定基因与RNA-seq显著差异表达的基础状态的折叠变化。

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