摘要
肺动脉高压（PAH）是一种进行性血管疾病，死亡率很高。其特征是由于阻力肺动脉（PA）壁中的促增殖和抗凋亡环境导致的闭塞性血管重塑。增殖细胞表现出一种癌样的代谢开关，线粒体葡萄糖氧化被抑制，而糖酵解被上调，是产生三磷酸腺苷的主要来源。这种多因素线粒体抑制导致细胞凋亡抑制和下游信号传导促进增殖。我们报告了丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的增加，与健康肺部相比，人体PAH的PAs中线粒体酶丙酮酸酶（PDH，葡萄糖氧化的守门酶）的抑制剂。用PDK抑制剂二氯乙酸（DCA）处理移植的人类PAH肺，体外激活PDH并增加线粒体呼吸。在一项为期4个月的开放标签研究中，对已经接受批准的特发性肺动脉高压治疗的特发性肺动脉高压患者给予DCA（3至6.25 mg/kg b.i.d.），可降低平均肺动脉高压和肺血管阻力，改善功能能力，但有一系列个体反应。体外和临床反应的缺乏与功能性变异体的存在有关SIRT3号机组和UCP2号机组这预示着蛋白质功能降低。这些蛋白的功能受损导致小鼠PDK非依赖性线粒体抑制和肺动脉高压。这项首次在iPAH中进行的线粒体靶向药物人体试验表明，PDK是一种药物靶点，可改善遗传易感患者的血流动力学，为该病的新型精确药物治疗方法铺平了道路。
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