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.2017年12月15日；77(24):6941-6949.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2194。 Epub 2017年10月25日。

线粒体单倍型以致癌驱动依赖的方式改变乳腺癌的致瘤性和转移性

阿曼达·E·布林克 1 2 三, 卡罗琳·维维安 1 三, 德文·科斯特勒 4 5, 特雷弗·T·苏 1, 罗伊·A·延森 5 6, 丹尼·韦尔奇 7 2 三 5
附属机构

线粒体单倍型以致癌驱动依赖的方式改变乳腺癌的致瘤性和转移性

阿曼达·E·布林克等。 癌症研究. .

摘要

我们使用一种新的小鼠模型，一种称为MNX的线粒体-核交换模型，检验了遗传线粒体单倍型改变原发性肿瘤潜伏期和转移效率的假说。将雄性FVB/N-Tg（MMTVneu）202Mul/J（Her2）转基因小鼠培育成具有FVB/NJ核DNA、C57BL/6J或BALB/cJ mtDNA的雌性MNX小鼠。接受C57BL/6J或BALB/cJ线粒体基因组的幼犬（即雌性与Her2雄性杂交）表现出显著的(P（P）<0.001）与FVB/NJ mtDNA相比，肿瘤潜伏期更长（262天vs.293天vs.225天），肺转移更少（5天vs.7天vs.15天），以及肺转移大小的差异（1.2 mm vs.1.4 mm vs.1.0 mm直径）。尽管在以往的研究中，多瘤病毒中间T驱动的肿瘤显示出改变的原发性和转移性特征，这取决于核和mtDNA单倍型，但HER2驱动的乳腺癌的变化幅度和方向并不相同。总之，这些结果确立了线粒体多态性作为乳腺癌发生过程中的数量性状位点，并暗示了肿瘤驱动因素和线粒体之间的明显相互作用是肿瘤发生和转移的关键调节因素。癌症研究；77(24); 6941-9. ©2017 AACR版权所有.

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露

D.R.韦尔奇拥有MNX小鼠专利的所有权（包括专利）。其他作者没有透露任何潜在的利益冲突。

数字

图1
图1
亲代细胞核移植产生的细胞质因子不会改变肿瘤潜伏期或转移负担。A、，对照小鼠是通过繁殖雄性和雌性Her2转基因小鼠产生的。实验中使用了雌性后代。B、，为了产生不转移线粒体DNA的小鼠，将雌性Her2小鼠培育成具有相同核背景（FVB）和C57BL/6J或BALB/cJ线粒体DNA的雄性MNX。雄性后代回交给雌性Her2小鼠，第二代雌性幼鼠用于进一步实验。重要的是，所有小鼠都有FVB/NJ核和线粒体DNA，但来自亲本C57BL/6J或BALB/cJ的任何假定的长寿细胞质因子都将从父亲那里遗传。C、，如图所示，交配小鼠的N2后代A类和B类观察肿瘤潜伏期（即首次触及乳腺肿瘤的时间）。每个点代表一个单独的鼠标；黑色条表示平均值[FVB/NJ，n个=57225+5天（平均值±扫描电镜）；C57BL/6J，n个=31219+5天；BALB/cJ，n个=31，平均238+6天]。D、，为了分析转移情况，N2子代在第一次肿瘤发病后75天开始生长；计数可见的肺转移（FVB/NJ，n个=54，平均15+2；C57BL/6J，n个=23，平均值10+2；BALB/cJ公司，n个=18，平均值8+2）。E、，使用目镜测微计测量肺转移瘤（FVB/NJ，平均1.00+0.02 mm；C57BL/6J，平均0.90+0.03 mm；BALB/cJ，平均0.88+0.03毫米）。方框底部为第25个百分点，方框顶部为第75个百分点，中线为中值，胡须分别为上下栅栏的最大值和最小值，点表示统计确定的个别离群值。
图2
图2
线粒体单倍型改变肿瘤潜伏期。A、，通过繁殖雄性和雌性Her2小鼠生成对照小鼠，以确定基线致瘤性和肺转移潜能。实验中使用了雌性后代。B、，为了产生具有所需核癌基因和不同线粒体背景的小鼠，将雄性Her2小鼠培育成具有C57BL/6J或BALB/cJ线粒体的雌性MNX小鼠。将雌性后代回交给雄性Her 2小鼠，并将第二代幼鼠用于进一步的实验。C、，携带FVB/NJ核DNA的FVB/NJ小鼠的肿瘤潜伏期(n个=57，平均225±5天），C67BL/6J(n个=78，平均262±7天），或BALB/cJ(n个=119，平均293±6天）线粒体。每个点代表一只动物，而宽黑色条表示平均群体潜伏期。**，P（P）< 0.005.
图3
图3
线粒体DNA不影响原发性肿瘤的生长速度。每周测量75天内触诊发现的第一个肿瘤，并计算肿瘤体积1/2（长×宽2).A、，每个开放圆代表根据每次对数转换肿瘤体积计算的斜率；宽黑色条代表每组的平均斜率（FVB/NJ，平均值58±6 Log10（毫米三)/天；C57BL/6J，平均值55±4；BALB/cJ，平均值59±4）。B、，绘制了安乐死时肿瘤的初始体积和体积。
图4
图4
转移是由线粒体DNA改变的。A、，第二代雌性幼崽在首次肿瘤检测后75天龄。计算肺部总转移瘤数（FVB/NJ，n个=54，平均15±2；C57BL/6J，n个=52，平均值5±1；BALB/cJ公司，n个=76，平均值6±1）。B、，用目镜测微计测量肺表面转移瘤的直径（FVB/NJ，平均1.00±0.02；C57BL/6J，平均1.23±0.06；BALB/cJ，平均1.41±0.04）。箱底为25%，箱顶为75%，中线为中值，胡须最大，上下围栏最小；点表示统计确定的个别异常值。***，P（P）< 0.001.
图5
图5
线粒体DNA不会改变肿瘤或转移等级、细胞形态、上皮或EMT标记。典型苏木精和曙红染色图像(A类,B类、和C类)和高(D类,E类、和F类)显示了带有HER2癌基因和FVB/NJ（左栏）、C57BL/6J（中栏）或BALB/cJ（右栏）mtDNA的N2代FVB MNX小鼠中出现的第一个乳腺肿瘤的放大倍数。肺转移瘤在×20倍放大镜下显示，并用苏木精和伊红染色(G公司,H（H）、和我)，E-钙粘蛋白(J型,K（K）、和L（左）)，波形蛋白(M（M）,N个、和O（运行）)或CD31(P（P）,问、和对)对于携带HER2癌基因和FVB/NJ（左栏）、C57BL/6J（中栏）或BALB/cJ（右栏）mtDNA的FVBMNX小鼠。
图6
图6
线粒体DNA对肿瘤潜伏期和转移的影响依赖于致癌驱动因素。FVB基因背景下的雄性PyMT或Her2小鼠与具有FVB核背景和C57/BL6J或BALB/cJ mtDNA的雌性MNX小鼠杂交。记录每只小鼠的肿瘤潜伏期、宏观肺转移数量和表面肺转移的大小。箭头表示变化的方向。参考文献中PyMT小鼠的数据。
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