Angiotensin receptor blockade improves cardiac mitochondrial activity in response to an acute glucose load in obese insulin resistant rats

doi:10.1016/j.redox.2017.10.005

.2018年4月：14:371-378。

doi:10.1016/j.redox.2017.1005。 Epub 2017年10月7日。

血管紧张素受体阻断改善肥胖胰岛素抵抗大鼠急性葡萄糖负荷时心肌线粒体活性

马克斯·索瓦尔德¹, 鲁本罗德里格斯², 安德鲁李², 布里吉特·马丁内斯², 贾诺斯·佩蒂·佩特迪^三, 中野大辅⁴, 西山明彦⁴, 鲁迪·奥尔蒂斯²

附属公司

¹美国加利福尼亚大学自然科学学院，Merced，USA电子地址：mthorwald@ucmerced.edu。
²加利福尼亚大学自然科学学院，美国默塞德。
^三美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院生理和生物物理系。
⁴日本川川大学医学院药理学系。

PMID： 29049981
预防性维修识别码： PMC5647524
内政部： 2016年10月10日/j.redox.2017.1005

血管紧张素受体阻断改善肥胖胰岛素抵抗大鼠急性葡萄糖负荷时心肌线粒体活性

马克斯·索瓦尔德等。氧化还原生物. 2018年4月.

.2018年4月：14:371-378。

doi:10.1016/j.redox.2017.10.005。 Epub 2017年10月7日。

作者

马克斯·索瓦尔德¹, 鲁本罗德里格斯², 安德鲁李², 布里吉特·马丁内斯², 贾诺斯·佩蒂·佩特迪^三, 中野大辅⁴, 西山明彦⁴, 鲁迪·奥尔蒂斯²

附属公司

¹美国加利福尼亚大学自然科学学院，Merced，USA电子地址：mthorwald@ucmerced.edu。
²加利福尼亚大学自然科学学院，美国默塞德。
^三美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院生理和生物物理系。
⁴日本川川大学医学院药理学系。

PMID： 29049981
预防性维修识别码： PMC5647524
内政部： 2016年10月10日/j.redox.2017.10.005

摘要

高血糖通过激活多种途径增加心脏氧化剂过度生成的风险。线粒体酶的氧化可能损害其功能，导致中间产物的积累和反向电子转移，导致线粒体功能障碍。此外，肾素-血管紧张素系统（RAS）在代谢综合征期间被不当激活，增加了氧化剂的生成。为了对抗过量氧化剂的产生，转录因子，核因子赤藓-2相关因子2（Nrf2）诱导许多抗氧化基因的表达。我们假设血管紧张素II受体1型（AT1）阻断通过上调Nrf2改善线粒体功能，以应对急性葡萄糖负荷。为了解决这一假设，在成年雄性大鼠解剖前（n=5-8只动物/组/时间点）对三组大鼠进行口服葡萄糖激发：1）Long Evans Tokushima Otsuka（LETO；瘦应变对照），2）胰岛素抵抗、肥胖的Otsuka-Long Evins Tokusima Fatty（OLETF）和3）OLETF+血管紧张素受体阻滞剂（ARB）；10mg奥美沙坦/kg/d×6周）。在葡萄糖输注后T0、T60和T120分钟采集心脏。与T60时的OLETF相比，ARB增加了32%的Nrf2结合。与OLETF相比，ARB处理的动物的总超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性分别增加了45%和66%。与OLETF相比，ARB中顺乌头酸酶、复合物I和复合物II的线粒体酶活性分别增加了135%、33%和66%。这些数据表明AT1阻断在胰岛素抵抗表现期间对线粒体功能的保护作用，这表明在胰岛素抵抗期间AT1的不当激活可能会损害Nrf2易位以及随后的抗氧化活性和线粒体功能。

关键词：血管紧张素Ⅱ；抗氧化酶；心脏的；线粒体；TCA循环。

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数字

图1
P47Phox易位的典型western blot。Long Evans Tokushima Otsukka（LETO；n=5）、Otsuka Long Evins Tokusima Fatty（OLETF；n=8）和OLETF+血管紧张素受体1型阻滞剂（ARB；n=9）大鼠P47Phox蛋白表达的平均值±SEM*与OLETF有显著差异（P<0.05）。括号表示各个时间点之间的显著差异（P<0.05）。

图2
Kelch-like ECH-associated protein 1和核Nrf2活性的western印迹。Long Evans Tokushima Otsukaka（LETO；n=5）、Otsuka Long Evins Tokuchima Fatty（OLETF；n=8）和OLETF+血管紧张素受体1型阻滞剂（ARB；n=9）大鼠的Keap1蛋白表达和核Nrf2结合的平均±SEM值*与OLETF有显著差异（P<0.05）。括号表示各个时间点之间的显著差异（P<0.05）。Keap1具有显著的独立群体和时间交互作用。Nrf2具有显著的群体时间交互作用。

图3
western blot测定线粒体4-羟基炔醛和硝基酪氨酸。来自Long Evans Tokushima Otsukka（LETO；n=5）、Otsuka Long Evins Tokuchima Fatty（OLETF；n=8）和OLETF+血管紧张素受体1型阻滞剂（ARB；n=9）大鼠的4HNE蛋白加合物和硝化蛋白的平均±SEM值。†与LETO相比有显著性差异（P<0.05）*与OLETF有显著差异（P<0.05）。

图4
A）MnSOD B）Cu/ZnSOD的总心脏抗氧化蛋白表达以及C）超氧化物歧化酶、D）过氧化氢酶和E）谷胱甘肽过氧化物酶的总抗氧化活性。Long Evans Tokushima Otsuka（LETO；n=5）、Otsuka-Long Evins Tokusima Fatty（OLETF；n=8）和OLETF+血管紧张素受体1型阻滞剂（ARB；n=9）大鼠抗氧化活性的平均±SEM值。†与LETO差异显著（P<0.05）*与OLETF相比有显著性差异（P<0.05）。括号表示各个时间点之间的显著差异（P<0.05）。过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶具有显著的组-时间相互作用。与超氧化物歧化酶的显著时间相互作用。

图5
心脏线粒体活性和琥珀酸组织含量。A）顺乌头酸酶活性，B）复合物I活性，C）组织琥珀酸含量和D）复合物II活性。Long Evans Tokushima Otsuka（LETO；n=5）、Otsuka-Long Evins Tokusima Fatty（OLETF；n=8）和OLETF+血管紧张素受体1型阻滞剂（ARB；n=9）大鼠抗氧化活性的平均±SEM值。†与LETO差异显著（P<0.05）*与OLETF有显著差异（P<0.05）。括号表示各个时间点之间的显著差异（P<0.05）。乌头糖和琥珀酸具有显著的组时相互作用。综合体I具有重要的独立小组和时间互动。复合物II具有显著的群体相互作用。

图6
AMPK和磷酸化AMPK的代表性蛋白印迹。Long Evans Tokushima Otsuka（LETO；n=5）、Otsuka-Long Evins Tokusima Fatty（OLETF；n=8）和OLETF+血管紧张素受体1型阻滞剂（ARB；n=9）大鼠的P-AMPK/AMPK比值的平均值±SEM。†与LETO差异显著（P<0.05）。括号表示各个时间点之间的显著差异（P<0.05）。重要的时间互动。

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