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.2017年11月;51(5):1383-1394.
doi:10.3892/ijo.2017.4134。 Epub 2017年9月22日。

利奎林诱导顺铂耐药胃癌细胞和裸鼠体内移植瘤细胞凋亡和自噬

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利奎林诱导顺铂耐药胃癌细胞和裸鼠体内移植瘤细胞凋亡和自噬

冯伟等。 国际癌症杂志. 2017年11月.

摘要

据报道,胃癌是导致全球肿瘤相关死亡的主要因素之一。然而,抑制胃癌的治疗方法仍然有限,耐药性的出现使得有必要开发新的有效的抗癌药物和联合化疗方案。甘草苷(LIQ)是甘草的主要成分,具有多种药理活性,包括抗癌活性。在本研究中,我们研究了LIQ在顺铂(DDP)耐药的人胃癌细胞中的作用。研究结果表明,LIQ在单一治疗中可以适度抑制DDP耐药胃癌细胞SGC7901/DDP的增殖和迁移。DDP和LIQ联合诱导G0/G1细胞周期阻滞,抑制胃癌细胞的增殖,这与细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的降低以及p53和p21的增加有关。此外,LIQ联合DDP通过增强caspase-8/-9/-3和PARP的裂解以及LC3B和Beclin 1的表达,在体内外显著诱导细胞凋亡和自噬。值得注意的是,当这两种药物联合使用时,可以防止裸鼠体内的胃癌细胞异种移植。总之,结果表明DDP和LIQ联合应用对DDP耐药的人胃癌的生长具有潜在价值。

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图1
图1
甘草苷增强DDP对DDP耐药胃癌细胞增殖的抑制作用。(A) 用DDP处理SGC7901细胞(2µg/ml)和LIQ(0、20、40、60和80µM) 或二者结合使用24小时。然后,使用MTT分析计算细胞存活率。(B) 以不同浓度(0、5、10、20、40、80和160)培养大鼠胃粘膜细胞(RGM-1,左)和人胃上皮细胞(GES-1,右)µM) LIQ持续24小时,然后进行MTT分析以计算细胞活力。(C) 将SGC7901/DDP细胞按指示处理24小时,然后在显微镜下观察细胞的形态。对菌落形成进行了分析。测定癌细胞的迁移;并进行伤口愈合试验,以进一步评估LIQ(D)处理的DDP耐药胃癌细胞的迁移。(E) 显示迁移单元的百分比。(F) 量化相对伤口愈合宽度。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01和+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。
图2
图2
甘草苷诱导DPP耐药胃癌细胞G0/G1细胞周期阻滞。(A) 用DDP和LIQ或两者联合处理SGC7901/DDP细胞24 h,然后用流式细胞仪检测细胞周期相的分布。(B) 流式细胞术显示周期期分布结果。(C) 蛋白质印迹分析用于测量DNA损伤检查点相关信号,包括细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白A、CDK4、p53和p21。(D) 显示每个蛋白质的相对定量。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01和***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01和+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。
图3
图3
Liquiritin和DDP联合治疗可增强DDP耐药胃癌细胞的凋亡。(A) 将SGC7901/DDP细胞与DDP和LIQ或两者联合培养24 h,然后用流式细胞仪对所有细胞进行凋亡分析。显示凋亡细胞的定量。(B) 采用Hoechst 33258染色(上部)和TUNEL染色(下部)评估不同条件下处理的凋亡细胞。通过测量(C)JC-1和(D)JC-10水平验证线粒体膜电位。此外,还显示了控制比率。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01和***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01和+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。
图4
图4
Caspase-3信号通路参与甘草苷和DDP诱导的细胞凋亡。(A) 将SGC7901/DDP细胞暴露于LIQ和DDP单次或双次处理24 h,然后进行western blot分析,以检测裂解caspase-8/-9/-3和PARP的表达。显示每个蛋白质的定量。此外,还评估了活性caspase-8/-9和-3的活性(B)。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01和***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。
图5
图5
利奎林和DDP双重治疗触发DDP耐药胃癌细胞的自噬。(A) SGC7901的TEM研究如图所示。(B) Western blot分析用于确定自噬相关信号,包括LC3B、Beclin 1和p62。免疫印迹分析显示了蛋白质的定量。(C) 免疫荧光分析计算SGC7901/DDP细胞中LC3II水平。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01和***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01和+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。
图6
图6
甘草苷和DDP联合治疗抑制异种移植小鼠肿瘤生长体内SGC7901/DDP电池(2×105)裸鼠皮下接种。当肿瘤明显时(肿瘤大小~50 mm3),将小鼠随机分组,接受DDP(3 mg/kg)和LIQ(15 mg/kg)或两者联合治疗21天。(A) 将显示具有代表性的图像。(B) 测量肿瘤体积和重量,并显示结果。(C) 各组肿瘤组织标本的H7E染色。(D) 使用免疫组织化学分析方法测量肿瘤中Ki-67和(E)TUNEL的表达水平。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01和***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01和+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。
图7
图7
甘草苷和DDP联合治疗可诱导肿瘤组织凋亡和自噬。(A) 用免疫组化分析测定裂解caspase-3和(B)LC3II的表达水平。显示了裂解caspase-3-和LC3II-阳性水平的百分比。(C) 通过western blot分析检测DNA损伤检查点蛋白。(D) 用western blot分析检测裂解半胱天冬酶-8/-9/-3和裂解PARP的表达水平。(E) 通过免疫印迹分析计算LC3B、Beclin 1和p62的自噬相关信号。数据表示为平均值±SEM,*p<0.05,**p<0.01和***与DDP相比p<0.001/LIQ公司组。+p<0.05,++p<0.01+++与DDP相比p<0.001/LIQ公司+组。

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