Cholecystokinin receptor antagonist alters pancreatic cancer microenvironment and increases efficacy of immune checkpoint antibody therapy in mice

doi:10.1007/s00262-017-2077-9

.2018年2月；67(2):195-207.

doi:10.1007/s00262-017-2077-9。 Epub 2017年10月17日。

胆囊收缩素受体拮抗剂改变小鼠胰腺癌微环境并提高免疫检查点抗体治疗的疗效

吉尔·P·史密斯^1 2, 王尚子^三, 桑迪普·纳德拉⁴, 桑德拉·亚布隆斯基^三, 路易斯·韦纳^三

附属公司

¹乔治敦大学医学部，D栋，338室，4000 Reservoir Rd，Washington DC，NW，20007，美国。jps261@georgetown.edu。
²美国华盛顿乔治敦大学乔治敦伦巴第综合癌症中心肿瘤系。jps261@georgetown.edu。
^三美国华盛顿乔治敦大学乔治敦伦巴第综合癌症中心肿瘤系。
⁴乔治敦大学医学部，D栋，338室，4000 Reservoir Rd，Washington DC，NW，20007，美国。

PMID： 29043413
预防性维修识别码： PMC5801048型
内政部： 10.1007/s00262-017-2077-9

胆囊收缩素受体拮抗剂改变小鼠胰腺癌微环境并提高免疫检查点抗体治疗的疗效

吉尔·P·史密斯等。癌症免疫疗法. 2018年2月.

.2018年2月；67(2):195-207.

doi:10.1007/s00262-017-2077-9。 Epub 2017年10月17日。

作者

吉尔·P·史密斯^1 2, 王尚子^三, 桑迪普·纳德拉⁴, 桑德拉·贾布隆斯基^三, 路易斯·韦纳^三

附属公司

¹乔治敦大学医学部，D栋，338室，4000 Reservoir Rd，Washington DC，NW，20007，美国。jps261@georgetown.edu。
²美国华盛顿乔治敦大学乔治敦伦巴第综合癌症中心肿瘤系。jps261@georgetown.edu。
^三美国华盛顿乔治敦大学乔治敦伦巴第综合癌症中心肿瘤系。
⁴乔治敦大学医学部，D栋，338室，4000 Reservoir Rd，Washington DC，NW，20007，美国。

PMID： 29043413
预防性维修识别码： PMC5801048型
内政部： 2007年10月10日/00262-017-2077-9

摘要

晚期胰腺导管腺癌（PDAC）通常对化疗和免疫治疗具有耐药性；因此，需要新的策略来提高治疗效果。胆囊收缩素（CCK）已被证明能刺激胰腺癌的生长。胰腺癌细胞、成纤维细胞和淋巴细胞上存在CCK受体。我们假设CCKR阻断可通过促进肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的流入和减少纤维化，从而提高对免疫检查点抗体的反应。我们检测了CCKR拮抗剂或免疫检查点阻断抗体单独或联合在PDAC小鼠模型中的作用。CCKR阻断单药治疗可显著降低原位PDAC SCID小鼠的肿瘤大小和转移，而C57BL/6小鼠则可减少纤维化并诱导TIL内流。携带同基因胰腺癌（Panc02和mT3-2D）的免疫功能正常小鼠经CCK受体拮抗剂和免疫检查点阻断抗体联合治疗后，肿瘤较小，存活时间显著延长。肿瘤免疫组织化学染色和流式细胞术表明，联合方案治疗的小鼠肿瘤Foxp3+T调节细胞显著减少，CD4+和CD8+淋巴细胞增加。Masson的三色染色分析显示，与对照组和检查点抗体治疗组相比，CCKR拮抗剂治疗的小鼠肿瘤中的纤维化减少了50%。CCKR拮抗剂联合免疫检查点抗体治疗是提高PDAC生存率的一种新方法。这种联合治疗提高PDAC生存率的机制可能与减少肿瘤微环境的纤维化和免疫细胞有关。

关键词：胆囊收缩素；纤维化；肿瘤微环境；肿瘤滤过性淋巴细胞。

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利益冲突声明

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数字

图1
单用CCKR拮抗剂抑制原发性肿瘤生长并改变胰腺微环境。一与C57BL/6小鼠相比，SCID小鼠的Panc02胰腺癌生长增加(**第页< 0.01). 当SCID小鼠接受CCK受体拮抗剂治疗时，其肿瘤生长受到抑制(****第页<0.0001），但在具有免疫能力的小鼠中没有。转移小鼠的百分比显示在各栏上方。CCKR拮抗剂治疗可减少C56BL/6小鼠的转移，而CCKR抑制剂治疗的SCID小鼠无转移。b条在携带Panc02肿瘤的C57BL/6小鼠和突变的KRAS转基因小鼠中，使用CCKR拮抗剂治疗的胰腺癌微环境中CD3+肿瘤浸润淋巴细胞显著增加(**第页< 0.01).c（c）车辆治疗小鼠Panc02肿瘤的三色染色显示明显纤维化。d日CCKR拮抗剂丙谷胺治疗的小鼠Panc02肿瘤的三色染色显示纤维化显著降低。**e（电子）**未经治疗的小鼠（对照）的Panc02肿瘤的纤维化定量显著大于用丙谷胺治疗的小鼠的肿瘤(***第页< 0.001).（f）对照突变KRAS转基因小鼠胰腺的三色染色显示出广泛的纤维化。克用CCK受体拮抗剂丙谷胺处理的年龄匹配的突变KRAS转基因小鼠的三色染色显示，纤维化显著减轻。（图f和图g经胰腺(2014); [21])

图2
PD-1抗体和CCKR拮抗剂联合治疗抑制胰腺癌生长。一与PBS治疗的对照组相比，PD-1抗体或CCKR拮抗剂单药治疗（L-364718）的免疫力低下小鼠的肿瘤体积没有显著减小。相比之下，接受CCKR拮抗剂和免疫检查点阻断抗体的小鼠肿瘤体积明显较小(*第页< 0.05).b条在接受联合治疗的小鼠中，CD8+细胞的数量显著增加。**c（c）**联合治疗也增加了肿瘤中CD4+细胞的数量。d日小鼠Panc02肿瘤的免疫组织化学显示，每种治疗组CD8+细胞均呈阳性反应，联合治疗组的阳性反应最大。**e（电子）**肿瘤的免疫组织化学显示每个治疗组的CD4+染色细胞（mag 20×）

图3
用L364718和CTLA-4抗体阻断CCKR对生存和肿瘤免疫细胞的影响。一携带Panc02皮下肿瘤的免疫竞争性C57BL/6小鼠的Kaplan–Meier生存曲线表明，当42%的CCKR拮抗剂（CCK）治疗、42%的CTLA4-Ab（CTLA4）治疗和71%的联合治疗小鼠仍然存活时，所有对照动物（PBS）在第50天都已死亡(*第页< 0.05).b条联合治疗后肿瘤微环境中Foxp3+（Tregs）免疫细胞减少。**c（c）**联合使用CTLA-4免疫检查点阻断抗体和CCKR拮抗剂治疗的胰腺癌中CD8+细胞数量增加。d日CCKR拮抗剂和CTLA-4免疫检查点阻断抗体联合治疗的小鼠肿瘤中CD4+细胞数量也增加。**e（电子）**流式细胞术分析CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞。虽然两种T细胞的数量都随着治疗而增加，但浸润性CD8+细胞的数量增加得更大。同时使用CCK受体拮抗剂和CTLA-4抗体的联合治疗显著降低了CD4:CD8比率

图4
丙谷胺和PD-1抗体阻断CCKR对mT3小鼠胰腺癌生长的影响。一生长曲线显示CCKR拮抗剂单药治疗(**第页<0.01），PD-1单药治疗(***第页<0.001），联合治疗(***第页与PBS对照组相比，<0.001）显著减缓了mT3肿瘤的生长。b条与PBS对照处理的小鼠相比，CD4+肿瘤浸润淋巴细胞随着每种处理而增加。**c（c）**与PBS相比，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞在每种治疗中都会增加。d日与PBS对照组小鼠相比，Foxp3+（Tregs）在每种治疗中都会减少。**e（电子）**对照治疗的小鼠mT3肿瘤也表现出密集的纤维化，如Masson三色染色所示(**电子-1**). CCKR拮抗剂治疗的小鼠肿瘤中的纤维化减少(**电子2**)但不适用于PD-1抗体单药治疗的小鼠肿瘤(**电子-3**). 联合治疗可减少与丙谷胺治疗小鼠相似的肿瘤相关纤维化**（e-4）**).（f）Kruskal–Wallis分析显示，经丙谷胺治疗的小鼠肿瘤内纤维化的定量分析存在显著差异(**第页< 0.01)

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1. Smith JP、Kramer ST、Solomon TE。CCK在无血清培养基中刺激六种人类胰腺癌细胞系的生长。雷古尔·佩普特。1991;32:341–349.-公共医学
1. Smith JP，Fantaskey AP，Liu G，Zagon IS。胃泌素作为人类胰腺癌生长肽的鉴定。美国生理学杂志。1995;268:R135–R141。-公共医学
1. Howatson AG，Carter DC公司。仓鼠亚硝胺模型中胆囊收缩素增强胰腺癌变作用。英国癌症杂志。1985;51:107–114.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Carrier C、Young AL、Gunn JR、Longnecker DS、Korc M.急性胰腺炎显著加速表达致癌Kras的小鼠胰腺癌的进展。生物化学与生物物理研究委员会。2009;382:561–565. doi:10.1016/j.bbrc.2009.03.068。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Carrier C、Young AL、Gunn JR、Longnecker DS、Korc M.急性胰腺炎显著加速表达致癌Kras的小鼠胰腺癌的进展。生物化学与生物物理研究委员会。2009;382:561–565. doi:10.1016/j.bbrc.2009.03.068。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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