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.2017年12月；40(6):1631-1638.
doi:10.3892/ijmm.2017.3167。 Epub 2017年9月29日。

低温通过增强SUMO酸化抑制骨髓间充质干细胞的增殖并提高对缺氧的耐受性

刘晓芝 1, 任文博 2, 江忠民 三, 苏志国 4, 马晓芳 5, 李艳霞 5, 姜荣才 1, 张建宁 1, 杨新余 1
附属公司

低温通过增强SUMO酸化抑制骨髓间充质干细胞的增殖并提高对缺氧的耐受性

刘晓芝等人。 国际分子医学杂志. 2017年12月.

摘要

低温治疗对严重脑损伤患者有积极影响。最近的研究表明，亚低温可以提高骨髓间充质干细胞（BMSCs）在缺氧环境中的存活率；然而，其潜在机制尚不完全清楚。小的泛素样修饰物（SUMOs）对温度应激反应敏感，被认为具有保护作用。在本研究中，我们从SUMO蛋白修饰的角度研究了低温对BMSCs的保护作用。首先，我们发现亚低温抑制了BMSCs的增殖和分化，提高了细胞对缺氧环境的耐受性。其次，低温显著增加了骨髓基质干细胞中多种蛋白的SUMO修饰水平。SUMO1/2/3的敲除导致BMSCs快速老化，而SUMO结合酶Ubc9的抑制降低了细胞增殖，增加了BMSCs分化为神经细胞的比例。此外，BMSCs对缺氧环境的耐受性显著降低。最后，我们研究了4种已报道的SUMO靶蛋白、抗增殖细胞核抗原、八聚体结合转录因子4、p53和低氧诱导因子-1α，以证实SUMO修饰确实参与维持增殖，抑制分化，增强BMSCs对不利条件的抵抗力。综上所述，我们的结果表明SUMO通路参与了对低温应激的反应，SUMO化可能是不利条件下BMSCs生存的一种重要的抗低温保护机制。

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图1
图1
低温抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）的增殖和分化，提高其耐缺氧能力。（A） 流式细胞术检测骨髓基质干细胞中的CD71、CD105（骨髓基质干细胞标志物）、CD34和CD45（造血干细胞标志物）。（B） 骨髓间充质干细胞的生长曲线。（C） 流式细胞术对骨髓间充质干细胞的细胞周期分析。（D） 免疫荧光检测BMSCs分化为神经细胞（比例尺，25µm） ●●●●。（E和F）流式细胞术检测细胞凋亡（比例尺，50µm） ●●●●。（G） 通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测量LDH含量。*p<0.05和**与37°C正常组相比，p<0.01；△与37°C OGD组相比，p<0.05，。
图2
图2
低温诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）中SUMO化和小泛素样修饰物（SUMO）核转移。（A） 通过蛋白质印迹分析检测共价态和游离态的SUMO1水平。（B） 通过western blot分析检测共价态和游离态的SUMO2/3水平。（C） A组数据的量化。（D）B组数据的定量。（E）通过免疫荧光观察到SUMO1和SUMO2/3复合物从细胞质向细胞核的转移（比例尺，10µm） ●●●●。红色，SUMO1蛋白；绿色，SUMO2/3蛋白；蓝色，细胞核DAPI标记。*p<0.05，**p<0.01。
图3
图3
小的泛素样修饰物（SUMOs）对骨髓源性间充质干细胞（BMSC）的增殖和干细胞的维持至关重要。（A） 通过western blot分析检测共价态和游离态的SUMO1和SUMO2/3水平。（B） 不同实验组的细胞形态变化（比例尺，25µm） ●●●●。箭头表示衰老细胞，细胞体变大变平，细胞核和核仁体积增加。（C） 各组骨髓间充质干细胞的生长曲线。（D） 各实验组骨髓间充质干细胞的细胞周期。（E） 免疫荧光法检测各组骨髓间充质干细胞分化的神经细胞（比例尺，10µm） ●●●●。
图4
图4
抑制Ubc9可阻断小泛素样修饰物（SUMO）蛋白修饰，并降低骨髓间充质干细胞（BMSC）对不利环境的耐受性。（A） western blot分析检测共价态和游离态Ubc9、SUMO1和SUMO2/3的表达水平。（B） 不同实验组的细胞形态变化（比例尺，25µm） ●●●●。（C和D）各组BMSCs的生长曲线。（E） 各实验组骨髓间充质干细胞的细胞周期。（E和F）通过TUNEL分析检测细胞凋亡（比例尺，10µm） ●●●●。红色，凋亡细胞；蓝色，所有细胞核。（G） 酶联免疫吸附试验（ELISA）测定乳酸脱氢酶（LDH）含量。*p<0.05，**p<0.01。
图5
图5
增殖细胞核抗原（PCNA）、Oct4、p53和低氧诱导因子-1α（HIF-1α）SUMO化增强骨髓源性间充质干细胞（BMSC）增殖、干细胞维持和抗凋亡。（A） 通过western blot分析检测PCNA和Oct4表达水平。（B） western blotting检测p53和HIF-1α表达水平。（C和D）A中数据的量化。*与PBS组相比，p<0.05。（E和F）B中数据的量化。*与对照组相比，差异有统计学意义（p<0.05）。（G） 低温诱导蛋白SUMO酸化的假定调控模型，可增强BMSCs的增殖、干细胞维持和抗凋亡。
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