Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by inducing overgrowth of intestinal Enterococcus

doi:10.1038/s41467-017-00796-x

.2017年10月16日；8(1):837.

doi:10.1038/s41467-017-00796-x。

胃酸抑制通过诱导肠球菌过度生长促进酒精性肝病

附属公司

¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。
²弗吉尼亚州圣地亚哥医疗系统医学部，加利福尼亚州圣地亚戈，92161，美国。
^三丹麦奥胡斯市奥胡斯大学医院肝病和胃肠科，8000。
⁴丹麦奥胡斯市奥胡斯大学医院临床流行病学系，8000。
⁵长崎大学生物医学研究生院药物治疗学系，长崎，852-8523，日本。
⁶弗吉尼亚联邦大学胃肠病学、肝病学和营养科，弗吉尼亚州里士满麦奎尔VA医疗中心，美国弗吉尼亚州，23249。
⁷美国弗吉尼亚州马纳萨斯乔治·梅森大学微生物组分析中心，2011年。
⁸加利福尼亚大学圣地亚哥分校外科，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。
⁹J.Craig Venter研究所，马里兰州罗克维尔，20850，美国。
¹⁰加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。beschnabl@ucsd.edu。
¹¹弗吉尼亚州圣地亚哥医疗系统医学部，加利福尼亚州圣地亚戈，92161，美国。beschnabl@ucsd.edu。

PMID： 29038503
预防性维修识别码： PMC5643518型
内政部： 10.1038/s41467-017-00796-x

胃酸抑制通过诱导肠球菌过度生长促进酒精性肝病

克里斯蒂娜·洛伦特等。国家公社. 2017.

.2017年10月16日；8(1):837.

doi:10.1038/s41467-017-00796-x。

附属公司

¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。
²弗吉尼亚州圣地亚哥医疗系统医学部，加利福尼亚州圣地亚戈，92161，美国。
^三丹麦奥胡斯市奥胡斯大学医院肝病和胃肠科，8000。
⁴丹麦奥胡斯市奥胡斯大学医院临床流行病学系，8000。
⁵长崎大学生物医学研究生院药物治疗学系，长崎，852-8523，日本。
⁶弗吉尼亚联邦大学胃肠病学、肝病学和营养科，弗吉尼亚州里士满麦奎尔VA医疗中心，美国弗吉尼亚州，23249。
⁷美国弗吉尼亚州马纳萨斯乔治·梅森大学微生物组分析中心，2011年。
⁸加利福尼亚大学圣地亚哥分校外科，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。
⁹J.Craig Venter研究所，马里兰州罗克维尔，20850，美国。
¹⁰加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。beschnabl@ucsd.edu。
¹¹弗吉尼亚州圣地亚哥医疗系统医学部，加利福尼亚州圣地亚戈，92161，美国。beschnabl@ucsd.edu。

PMID： 29038503
预防性维修识别码： PMC5643518型
内政部： 10.1038/s41467-017-00796-x

勘误表in

出版商更正：胃酸抑制通过诱导肠球菌过度生长促进酒精性肝病。
Llorente C、Jepsen P、Inamine T、Wang L、Bluemel S、Wang HJ、Loomba R、Bajaj JS、Schubert ML、Sikaroodi M、Gillevet PM、Xu J、Kisseleva T、Ho SB、DePew J、Du X、Sörensen HT、Vilstrup H、Nelson KE、Brenner DA、Fouts DE、Schnabl B。 Llorente C等人。国家公社。2017年12月12日；8(1):2137. doi:10.1038/s41467-017-01779-8。国家公社。2017 PMID：29233961 免费PMC文章。

摘要

慢性肝病在西方国家呈上升趋势，肝硬化是全球第12大死亡原因。同时，胃酸抑制药物的使用也在增加。在这里，我们发现质子泵抑制剂通过增加肠道肠球菌的数量，促进小鼠酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性肝炎的进展。转移肠球菌导致肝脏炎症和肝细胞死亡。肠道粪肠球菌的扩张足以加剧乙醇诱导的小鼠肝病。质子泵抑制剂的使用增加了酒精依赖患者患酒精性肝病的风险。因此，根据小鼠模型和人类的数据，胃酸分泌减少似乎会促进肠道肠球菌的过度生长，从而导致肝脏疾病。最近胃酸抑制药物的使用增加可能导致慢性肝病的发病率增加。质子泵抑制剂（PPIs）可减少胃酸分泌并调节肠道微生物群组成。Llorente等人在这里表明，PPI可诱导肠球菌的细菌过度生长，进而加剧小鼠和人类中乙醇诱导的肝病。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
胃酸分泌的基因缺失会加重小鼠酒精诱导的肝病。一–小时WT小鼠及其*附件4a*^Sl/Sl公司室友被喂食口服控制饮食(n个 = 3–8; 2-3个重复）或乙醇饮食(n个 = 6–16; 8–9次重复），持续9周。一ALT的血浆水平。b条苏木精和伊红染色后的代表性肝脏切片。**c（c）**肝甘油三酯含量。d日裂解IL1B蛋白在肝脏的表达(n个 = 2–5).e（电子）通过天狼星红染色确定肝纤维化区域(n个 = 2–6); 通过图像分析软件对面积进行定量。**（f）**典型的天狼星红染肝切片。克粪便中细菌总数(*左侧面板*). 粪便肠球菌(*中间面板*). 粪便微生物的主成分分析，使用*ade4（ade4）*R包(*右侧面板*).小时 *肠球菌属*qPCR检测肠系膜淋巴结（MLN）和肝脏。我正比例*肠球菌属*WT小鼠肝组织培养(n个 = 6）和他们的*附件4a*^{单程/单程}室友(n个 = 11）长期饮用酒精。结果表示为平均值 ± s.e.m.公司。*比例尺* = 100 微米。对于一,**c（c）**,d日,**e（电子）**,克,小时使用未配对学生评估显著性t吨-测试或Mann–WhitneyU型-统计检验。对于我，采用Fisher精确检验评估显著性**P（P）* < 0.05

图2
NAFLD增加*附件4a*^{单程/单程}老鼠。WT小鼠及其*附件4a*^{单程/单程}窝友们被喂食有规律的食物(n个 = 5–8; 2–3个重复）或HFD(n个 = 6–15; 3–6次重复），持续9周。一体重和白色附睾脂肪的重量。b条油红O染色显示肝甘油三酯含量和肝脂肪变性并用图像分析软件定量(n个 = 5–10).比例尺 = 100 微米。**c（c）**典型的油红O染色肝脏切片。d日胰岛素耐受性试验（ITT）(n个 = 5–10).e（电子）–**（f）**F4/80免疫荧光染色的代表性肝脏切片；用图像分析软件定量阳性染色面积(n个 = 3–6).比例尺 = 50 微米。克裂解IL1B的肝脏水平(n个 = 2–5).小时mRNA编码的肝脏表达*第1a1列*.我细菌总数，*肠球菌属*,*大肠杆菌*、和*普雷沃菌属*粪便样本中，通过qPCR测定。粪便数量的变化*大肠杆菌*和*普雷沃菌属*两者之间没有显著差异*附件4a*^{单程/单程}喂食HFD的小鼠与喂食HFD的WT小鼠(n个 = 5-10）。*附件4a*^{单程/单程}喂食HFD的小鼠在*肠球菌属*与喂食HFD的WT小鼠相比。结果表示为平均值 ± s.e.m.用于一,b条,d日,**e（电子）**,克,小时,我使用未配对学生评估显著性t吨-test或Mann-WhitneyU型-统计检验**P（P）* < 0.05

图3
年NASH加重*附件4a*^{单程/单程}老鼠。WT小鼠及其*附件4a*^{单程/单程}同窝婴儿被喂食CSAA（对照组，n个 = 4–9; 1–3个重复）或CDAA饮食(n个 = 10–12; 4-5次重复），持续20周。一CDAA-fed组的肝脏重量与体重之比明显较高*附件4a*^{单程/单程}小鼠比CDAA-fed WT小鼠，b条ALT的平均血浆水平。**c（c）**典型的肝脏切片，苏木精和伊红染色。d日肝甘油三酯含量。通过图像分析量化油红O染色区域(n个 = 5-12）。**e（电子）**典型的油红O染色肝脏切片。**（f）**编码趋化因子mRNA的肝脏表达*Cxcl1公司*.克裂解IL1B的肝脏水平(n个 = 2-5）。小时通过天狼星红染色评估胶原沉积并通过图像分析量化(n个 = 5–13).我用天狼星红染色的代表性切片。j个肝纤维化相关基因的肝脏表达包括*第1a1列*,*学报2*（平滑肌α-肌动蛋白，激活的肌成纤维细胞的标记物），以及*倾倒1*（金属蛋白酶组织抑制剂1）。k个细菌总数，比例*肠球菌属*,*大肠杆菌*、和*普雷沃菌属*粪便样本中，通过qPCR测定。粪便比例*大肠杆菌*WT和*附件4a*^{单程/单程}老鼠。的数量*普雷沃菌属*在以下位置*附件4a*^{单程/单程}与WT小鼠相比，无论是否喂食CDAA。的数量*肠球菌属*显著高于*附件4a*^{单程/单程}与WT小鼠相比，无论是否喂食CDAA。*比例尺* = 100 微米。结果表示为平均值 ± s.e.m.用于一,b条,d日,**（f）**,克,小时,j个,k个使用未配对学生评估显著性t吨-测试或Mann–WhitneyU型-统计检验**P（P）* < 0.05

图4
药物性胃酸抑制促进小鼠酒精性肝病的进展。给C57BL/6小鼠喂食口服控制饮食(n个 = 4–6; 1-2个重复）或乙醇饮食(n个 = 11–18; 1–2个重复），其中含有PPI（200 p.p.m.）或车辆（水）持续9周。一ALT的血浆水平。b条苏木精和伊红染色后的代表性肝脏切片。**c（c）**肝脏甘油三酯含量。d日肝脏裂解IL1B蛋白水平(n个 = 2–5).e（电子）通过天狼星红染色鉴定肝纤维化区域(n个 = 2–7); 通过图像分析软件对面积进行定量。**（f）**典型的天狼星红染肝切片。克粪便中的细菌总数和肠球菌总数。小时 *肠球菌属*qPCR检测肠系膜淋巴结（MLN）和肝脏。*比例尺* = 100 微米。结果表示为平均值 ± s.e.m.用于一,**c（c）**–**e（电子）**,克,小时使用未配对学生评估显著性t吨-测试或Mann–WhitneyU型-统计检验**P（P）* < 0.05

图5
肠道的变化*肠球菌属*慢性乙醇喂养期间缺乏胃酸的生长。一WT小鼠及其*附件4a*^{单程/单程}室友被喂食乙醇(n个 = 3-5）持续2周。我们使用体内试验来测量*大肠杆菌*和*粪大肠杆菌*在肠子里^,.A 4个在麻醉小鼠中结扎近端空肠的cm环（不中断血液供应），并注射生物发光物质*大肠杆菌*或*粪大肠杆菌*为了分析管腔存活和死亡，我们进行了生物发光的IVIS成像*大肠杆菌*和*粪大肠杆菌*在80和90 将细菌注射到结扎的空肠环后，分别为min。显示了具有代表性的图像。而乙醇燃料回路*附件4a*^{单程/单程}小鼠的生物发光量相似*大肠杆菌*比乙醇喂养的WT小鼠，生物发光*粪大肠杆菌*被发现是年的九倍*附件4a*^Sl/Sl公司比WT小鼠。b条这个图表以注射百分比表示存活率*大肠杆菌*和*粪大肠杆菌*.c（c）C57BL/6小鼠喂食含或不含PPI的乙醇饮食（200 p.p.m.）持续9周，然后停止PPI。粪便*肠球菌属*并用qPCR法检测总的管腔细菌(n个 = 2–12）（2个重复）。结果表示为平均值 ± s.e.m.用于b条,**c（c）**使用未配对学生评估显著性*t吨-*测试或Mann–WhitneyU型-统计检验**P（P）* < 0.05

图6
的数量*肠球菌属*人类粪便样本中*粪大肠杆菌*小鼠酒精性肝病的进展。一粪便量*肠球菌属*在健康人中(n个 = 13）服用PPI（奥美拉唑，40 mg）每天14天(n个 = 12).b条–我用多粘菌素B 150灌胃C57BL/6小鼠毫克公斤⁻¹和新霉素200 毫克公斤⁻¹体重每天一次，持续一周，以促进*粪大肠杆菌*。然后给小鼠喂食口服控制饮食(n个 = 3–9; 1-2个重复）或乙醇饮食(n个 = 13–25; 1–2次重复），持续9周，并灌胃*粪大肠杆菌*(5 × 10⁹CFU）或车辆（水）每三天一次。b条肠球菌属(*左侧面板*)和细菌总数(*右侧面板*)在粪便中。用于测量乙醇喂养的肠球菌的样本*附件4a*^{单程/单程}喂食乙醇或PPI的小鼠和C57BL/6小鼠分别与图1g和2g中的相同。**c（c）**血浆ALT水平。d日苏木精和伊红染色后的代表性肝脏切片。**e（电子）**肝甘油三酯含量。**（f）**裂解的IL1B蛋白在肝脏中的表达(n个 = 2–5).克通过天狼星红染色确定肝纤维化区域(n个 = 3–10); 通过图像分析软件对面积进行定量。小时典型的天狼星红染肝切片。我 *肠球菌属*在肝脏中，通过qPCR进行评估。*比例尺* = 100 微米。结果表示为平均值 ± s.e.m.用于一–**c（c）**,**e（电子）**–克,我使用未配对学生评估显著性t吨-测试或Mann–WhitneyU型-统计检验**P（P）* < 0.05

图7
MYD88/TRIF、TLR2或IL1受体抑制可防止*粪大肠杆菌*-酒精性肝病加重。照射C57BL/6小鼠，给予WT、，*Myd88（Myd88）*^−/−*/特里夫*^LPS2/LPS2(*Myd88/Trif公司*^ΔBM)，或*Tlr2号机组*^−/−骨髓(*Tlr2号机组*^ΔBM)注射氯膦酸盐脂质体。然后用多粘菌素B 150灌胃给小鼠毫克公斤⁻¹和新霉素200 毫克公斤⁻¹体重每天一次，持续一周，以促进*粪大肠杆菌*，喂食乙醇饮食9周，灌胃*粪大肠杆菌*(5 × 10⁹CFU；n个 = 14–27; 1–3个重复）或载体（水；n个 = 14-29）（1-3次重复）。一组接受WT骨髓移植的WT小鼠接受了IL1受体拮抗剂anakinra。一肝脏与体重的比率。b条ALT的血浆水平。**c（c）**苏木精和伊红染色后的代表性肝脏切片。d日肝甘油三酯含量。**e（电子）**裂解IL1B的肝脏水平(n个 = 3).（f）肝纤维化区域通过天狼星红染色进行鉴定；通过图像分析软件量化面积(n个 = 6–17).克典型的天狼星红染肝切片。*比例尺* = 100 微米。结果表示为平均值 ± s.e.m.用于一,b条,d日–**（f）**采用Newman–Keuls后验单因素方差分析评估显著性**P（P）* < 0.05

图8
*粪大肠杆菌*在Kupffer细胞上引起TLR2介导的炎症和肝毒性反应。一照射C57BL/6小鼠，给予WT或Myd88移植^−/−/特里夫^LPS2/LPS2骨髓(*Myd88/Trif公司*^ΔBM)注射氯膦酸盐脂质体。然后用多粘菌素B 150灌胃给小鼠毫克公斤⁻¹和新霉素200 毫克公斤⁻¹体重每天一次，持续一周，以促进*粪大肠杆菌*，喂食乙醇饮食9周并灌胃*粪大肠杆菌*(5 × 10⁹CFU）。F4/80的免疫荧光分析(红色)和IL1B(绿色; 代表性肝脏切片）；原子核是蓝色的。*比例尺* = 10 微米。b条初级鼠标WT和*Tlr2号机组*^−/−Kupffer细胞被热灭活的声波刺激*粪大肠杆菌*用于8 h；检测炎症介质编码基因的表达(n个 = 4-5个独立实验）。结果是相对于每个实验中未刺激的WT-Kupffer细胞水平表达的。**c（c）**,d日Kupffer细胞（KC）的条件培养基（CM）；用热灭活的声波刺激或不刺激*粪大肠杆菌*)转移到乙醇刺激下（100 mM）存在对照（IgG）或IL1B中和抗体的小鼠原代肝细胞。**c（c）**肝细胞毒性(n个 = 在2-6个重复中进行3个独立实验），并在细胞上清液中进行总IL1B（2-6个复制）(d日). 结果表示为平均值 ± s.e.m..用于b条–d日使用未配对学生评估显著性t吨-测试或Mann–WhitneyU型-统计检验**P（P）* < 0.05

图9
PPI治疗会增加慢性酗酒者患肝病的风险。一基于PPI的ALD累积风险。Cox回归模型用于比较活跃用户、既往用户和从未使用过的用户的风险。b条粪便量*肠球菌属*在长期饮酒的消费者中(n个 = 3）不服用PPI(n个 = 8). 结果表示为平均值 ± s.e.m.用于一Cox回归模型用于比较PPI使用者在酒精依赖患者队列中的风险。对于b条，使用Student评估显著性*t吨-*测试**P（P）* < 0.05

**图10**
胃酸抑制与酒精性肝病。胃酸抑制增加肠道功能*肠球菌属*通过门静脉转移到肝脏。*肠球菌属*与肝脏枯否细胞上的病原体识别受体TLR2结合，导致IL1B分泌。IL1B参与乙醇诱导的肝脏炎症和肝细胞损伤

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中的注释

酒精性肝病：肠道轴：PPI、肠球菌和酒精性肝疾病的促进。
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质子泵抑制剂、肠球菌和肝脏，噢，天哪！
卡尔RM。卡尔RM。肝病学。2018年7月；68(1):376-379. doi:10.1002/hep.29822。Epub 2018年5月14日。肝病学。2018 PMID：29381825 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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[6] Rehm J、Samokhvalov AV、Shield KD。酒精性肝病的全球负担。《肝素杂志》。2013;59:160–168. doi:10.1016/j.jhep.2013.03.007。-内政部-公共医学

[7] Hvid-Jensen F等，质子泵抑制剂使用者和非使用者的生活方式因素：基于人群的横断面研究。临床。流行病。2013;5:493–499. doi:10.2147/CLEP。S49354。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Hvid-Jensen F等，质子泵抑制剂使用者和非使用者的生活方式因素：基于人群的横断面研究。临床。流行病。2013;5:493–499. doi:10.2147/CLEP。S49354。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Johansen ME、Huerta TR、Richardson CR。2007年至2011年质子泵抑制剂的国家应用。JAMA实习生。2014年医学；174:1856–1858年。doi:10.1001/jamaintermed.2014.2900。-内政部-公共医学

[10] Johansen ME、Huerta TR、Richardson CR。2007年至2011年质子泵抑制剂的国家应用。JAMA实习生。2014年医学；174:1856–1858年。doi:10.1001/jamaintermed.2014.2900。-内政部-公共医学

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