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.2017年9月29日:8:1242。
doi:10.3389/fimmu.2017.01242。 2017年电子收集。

鞘氨醇-1-磷酸受体5在系统性硬化小鼠模型中调节纤维形成的早期过程:一项初步研究

附属公司

鞘氨醇-1-磷酸受体5调节系统性硬化小鼠模型纤维化早期过程的初步研究

凯特琳·施密特等。 前部免疫. .

摘要

系统性硬化(SSc)是一种罕见的以进行性皮肤纤维化为特征的多器官自身免疫性疾病。炎症、2型免疫和纤维生成过程参与疾病的发展,并可能受到鞘脂的影响。然而,有关早期病理生理机制和牵连介质的详细信息仍不清楚。SSc患者血清中鞘磷脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)升高,其受体S1P5在皮肤组织中表达。然而,关于S1P5在炎症和原发性炎症过程中的皮肤学作用,导致SSc的病理变化,几乎一无所知。在本研究中,我们观察到S1P5对低剂量博莱霉素(BLM)诱导小鼠皮肤纤维化过程中炎症过程的新作用。通过比较2周处理的野生型(WT)和S1P5缺乏小鼠的皮肤面积,我们发现S1P5对Th2特征转录因子的转录上调很重要GATA-3协议在治疗诱导的炎症条件下T型赌注(Th1)和福克斯P3(Treg)mRNA表达的调节独立于S1P5。此外,治疗导致了S1P受体1S1P受体3mRNA以及长链神经酰胺的调节,这两种基因型之间都存在显著差异。尽管S1P5依赖性炎症过程存在差异,但在皮下BLM治疗4周后,WT和S1P5缺乏小鼠的皮肤组织学中检测到类似的肉眼可见的纤维化证据。然而,在2周前的时间点1型前胶原SMAD7系列表明在应用的SSc小鼠模型中促纤维化S1P5的贡献。总之,我们认为S1P5在BLM引起小鼠皮肤纤维化的早期阶段作为一种新的调节剂发挥作用。皮肤S1P5表达与导致皮肤改变的纤维化过程(例如SSc发病机制的形成因素)之间存在直接关系,但应在进一步研究中进行更深入的研究。因此,本研究是了解S1P5介导的效应在纤维化早期阶段的作用的第一步,这可能会鼓励对SSc患者进行新的治疗选择。

关键词:博莱霉素;纤维生成;炎症;小鼠模型;鞘磷脂鞘氨醇-1-磷酸;鞘磷脂;鞘氨醇-1-磷酸受体5;系统性硬化。

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数字

图1
图1
2天后皮肤炎症标记物增加低剂量BLM治疗周。相对mRNA表达(A) ICAM-1公司(B) 中央控制室2(C)M2-噬菌体标记CD206型、和(D) 转化生长因子-β1BLM处理的WT(黑条)和S1P5的皮肤组织中−/−(灰色条)老鼠。H&E染色皮肤切片中检测到的组织过滤细胞数量部分显示(E)mRNA表达水平通过qRT-PCR分析确定,mRNA数据显示为与相应PBS对照组平均值相比的倍数变化。所有数据均显示为平均值±第个SD,共个n个 = 3-5只小鼠/组,#表示第页 ≤ 0.05,##用于第页 ≤ 0.01和###第页 ≤ 0.001,与相应的PBS控制(相邻的白色条)进行比较。使用单样本t检验 (A–D)或aBonferroni多重比较检验的单因素方差分析 (E).(相对。 = 相对)。方差分析;BLM,博莱霉素;H&E、苏木精和曙红;细胞间粘附分子1;PBS,磷酸盐缓冲盐水;qRT-PCR,定量实时聚合酶链反应;WT,野生型。
图2
图2
低剂量BLM诱导WT和S1P5皮肤纤维化改变−/−老鼠。(A)治疗小鼠的代表性皮肤切片4周,BLM或PBS用Masson三色组织化学染色,以显示纤维化改变(比例尺 = 100µm,蓝色 = 结缔组织)。(B)皮肤厚度和(C)WT和S1P5结缔组织扩张−/−治疗2和4的小鼠在染色皮肤切片的显微图像中测定BLM的周数(见材料和方法)。BLM处理的WT小鼠用黑色条表示,S1P5−/−老鼠用灰色条表示。所有结果均显示为平均值±第个SD,共个n个 = 4-5只小鼠/组,#表示第页 ≤ 0.05,##用于第页 ≤ 0.01和###第页 ≤ 0.001,与相应的PBS控制(相邻的白色条)进行比较。使用Bonferroni多重比较检验的单因素方差分析方差分析,方差分析;BLM,博莱霉素;PBS,磷酸盐缓冲盐水;WT,野生型。
图3
图3
S1P5皮肤中COMP表达增加−/−4天后的小鼠低剂量BLM治疗周。(A)WT和S1P5真皮内COMP的比例−/−给小鼠注射2和4在COMP染色的皮肤切片的显微图像中测定PBS或BLM的周数(见材料和方法)。BLM处理的WT小鼠表示为黑条,S1P5−/−老鼠被视为灰条。(B)S1P5皮肤切片的典型显微照片−/−接受4次治疗的小鼠与PBS或BLM合作周。COMP免疫组织化学染色(比例尺 = 20µm,红色 = 压缩机)。中的结果(A)显示为平均值±第个SD,共个n个 = 3-4只小鼠/组,#/*表示第页 ≤ 0.05. 哈希标签(#)与相应的PBS控件(相邻的白色条)相比具有显著性。使用Bonferroni多重比较检验的单因素方差分析方差分析,方差分析;BLM,博莱霉素;软骨寡聚基质蛋白;PBS,磷酸盐缓冲盐水;WT,野生型。
图4
图4
WT和S1P5皮肤中CD31阳性血管数量−/−小鼠,低剂量BLM治疗后没有改变。(A)用CD31染色的小鼠代表性皮肤切片标记不同大小的血管,用特别的彩色箭头(灰色箭头)表示 = 小血管;橙色箭头 = 中型船舶;黑色箭头 = 大型船舶;比例尺 = 50微米)。(B)治疗2周和4周的WT和S1P5的可比皮肤区域中的小、中、大CD31阳性血管−/−小鼠在显微镜上手动计数[血管尺寸的视觉定义:参见(A); 区域表示:见左图]。小型容器表示为灰色部分,中型容器表示为橙色部分,大型容器表示为堆叠条的黑色部分。结果显示为3-6个区域/小鼠的平均值n个 = 4-5只小鼠/组。使用Bonferroni多重比较检验的单因素方差分析方差分析,方差分析;BLM,博莱霉素;WT,野生型。
图5
图5
长链神经酰胺,显示S1P5减少−/−BLM治疗后。BLM对GluCer C18:0的诱导调节(A),GluCer C24:1(B)和神经酰胺C24:0(C)在WT(黑条)和S1P5的皮肤中−/−老鼠(灰色条)。在提取后通过LC-MS/MS分析(ng/mg)进行脂质测量,并在此处显示BLM处理小鼠组与相应PBS对照组平均值的差异。数据显示为平均值±第个SD,共个n个 = 4-5只小鼠/组,#表示第页 ≤ 0.05,**用于第页 ≤ 0.01. 哈希标记(#)与相应的PBS控件相比具有显著性。使用Bonferroni多重比较检验的单因素方差分析. (Δ = 差异)。方差分析;BLM,博莱霉素;GluCer,葡萄糖神经酰胺;LC-MS/MS,液相色谱-串联质谱联用;PBS,磷酸盐缓冲盐水;WT,野生型。
图6
图6
低剂量BLM治疗2周后,GATA-3转录物中S1P5依赖性增加。相对mRNA表达(A) T型赌注(B) GATA-3协议、和(C) FOXP3公司BLM处理的WT(黑条)和S1P5的皮肤组织中−/−(灰色条)老鼠。通过qRT-PCR分析测定mRNA表达水平。所有数据均表示为各PBS控制平均值的折变,并显示为平均值±第个SD,共个n个 = 3-5只小鼠/组,#表示第页 ≤ 0.05和**用于第页 ≤ 0.01. 哈希标签(#)表征了与相应PBS对照(相邻的白色条)相比的显著性。使用单样本t检验用于#或非配对t检验用于*。(相关。 = 相对)。BLM,博莱霉素;PBS,磷酸盐缓冲盐水;WT,野生型。
图7
图7
S1P5依赖性调节第1部分第三季度BLM处理皮肤中的mRNA。相对mRNA表达(A) 第1部分(B) 第三季度BLM处理的WT(黑条)和S1P5的皮肤组织中−/−(灰色条)老鼠。通过qRT-PCR分析测定mRNA表达水平。所有数据均表示为各PBS控制平均值的折变,并显示为平均值±第个SD,共个n个 = 3-5只小鼠/组,#/*表示第页 ≤ 0.05,##用于第页 ≤ 0.01和***第页 ≤ 0.001之间。哈希标签(#)与相应的PBS控件(相邻的白色条)相比具有显著性。使用单样本t检验for#或an非配对t检验用于*。(相对。 = 相对)。博莱霉素;PBS,磷酸盐缓冲盐水;qRT-PCR,定量实时聚合酶链反应;WT,野生型。
图8
图8
S1P5对SMAD7和COL1A1 mRNA表达产生影响。相对mRNA表达(A) SMAD7系列(B) 第1A1列BLM处理的WT(黑条)和S1P5的皮肤组织中−/−(灰色条)老鼠。通过qRT-PCR分析测定mRNA表达水平。所有数据均表示为各PBS控制平均值的折变,并显示为平均值±第个SD,共个n个 = 3-5只小鼠/组,#表示第页 ≤ 0.05,##/**用于第页 ≤ 0.01和***第页 ≤ 0.001之间。哈希标签(#)与相应的PBS控件(相邻的白色条)相比具有显著性。使用单样本t检验for#或an非配对t检验用于*。(相对。 = 相对)。BLM,博莱霉素;PBS,磷酸盐缓冲盐水;qRT-PCR,定量实时聚合酶链反应;WT,野生型。

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