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.2017年5月25日;8(39):65534-65547.
doi:10.18632/目标18032。 eCollection 2017年9月12日。

转录组分析揭示了内皮ANP-GC-a信号在干扰实体癌转移前小生境形成中的作用

附属公司

转录组分析揭示内皮细胞ANP-GC-a信号在实体癌转移前生态位形成中的作用

Nojiri先生等。 Oncotarget公司. .

缩回

摘要

癌症在远处器官中建立了一个称为转移前生态位的微环境,在那里扩散的癌细胞可以有效转移。代谢前生态位的形成需要各种遗传因素。以前的研究表明,抑制单个生态位因子不足以完全阻断转移前生态位的形成,尤其是在人类患者中。在这里,我们发现心钠素(ANP),一种由心脏产生的内源性激素,在药物供应时抑制小鼠实体癌模型转移前生态位的形成和转移体内在大量综合RNA-seq数据的基础上,我们证明ANP在全球范围内抑制了癌症诱导基因的表达,包括已知的肺部小生境因子。过度表达GC-A(内皮细胞中ANP受体)的小鼠肺部对转移前生态位形成具有抵抗力。重要的是,在无癌条件下,ANP给药和GC-A过度表达都不会对肺基因表达产生不利影响。目前的研究将内皮细胞ANP-GC-A信号作为控制转移前生态位的治疗靶点。

关键词:RNA-seq分析;心钠素;肿瘤转移;转移前生态位;血管内皮细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突T.Nojiri、H.Hosoda、M.Okumura和K.Kangawa已向Shionogi&Co.Ltd.提交了ANP治疗癌症转移的相关专利,该公司有部分权利申请原申请人之一Daiichi-Sankyo Pharmaceutical Inc.转让的专利(PCT/JP2012/054841)。其他作者没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。ANP抑制4T1乳腺癌肺转移
(A类)载体或ANP治疗的4T1荷瘤小鼠肺转移的典型图像。癌细胞移植后四周处死小鼠。比例尺代表10 mm(B类)点图显示4T1-EGFP细胞肺转移的结节数量,分组如(A)所示(每组10只小鼠)。(C类)癌细胞移植后第10、17和24天,载体或ANP治疗的4T1荷瘤小鼠的原发癌体积。数据为平均值±标准偏差(每组10只小鼠)。(D类)28dpt时载体或ANP治疗的4T1荷瘤小鼠的原发癌重量(载体为8只小鼠,ANP为10只小鼠)。
图2
图2。ANP抑制4T1诱导的代表肺转移前生态位形成的基因表达变化
(A类)散点图显示了4T1荷瘤小鼠或假手术小鼠肺部之间的对数2倍变化。突出显示了表现出2倍以上变化的基因。显示了来自两个生物重复的数据(rep1和rep2)。(B类)基因本体分析。对前100个上调基因进行GO分析,显示组中高度富集的特征。(C类)散点图比较了接受或不接受ANP治疗的4T1荷瘤小鼠或非手术小鼠的对数2倍变化。突出显示车辆中出现≥3倍或≤0.3倍变化的基因。对两个生物复制品的数据进行平均。(D类)图中显示了4T1荷瘤小鼠肺部中出现3倍以上增加的基因的热图。也显示了ANP治疗假手术组中指示基因的基因表达变化。补充图4显示了qPCR和免疫组织化学对(A)-(D)的验证。(E类)各组4T1肿瘤移植后7天,用苏木精-伊红(HE)和抗Mac3抗体染色的肺部代表性图像。比例尺代表100µm。更高分辨率的图片如补充图6所示。(F类)点图显示按以下方式分组的小鼠中每个场的Mac3阳性细胞数(E类)(除4T1-ANP外,每组9只小鼠(n个= 8)).第页-使用单向方差分析计算值。典型的低倍图像如补充图5所示。
图3
图3。ANP抑制LLC诱导的代表肺转移前生态位形成的基因表达变化
(A类)基因集富集分析比较4T1和LLC诱导的肺部基因表达变化。(B类)散点图比较了接受或不接受ANP治疗的LLC荷瘤小鼠或半手术小鼠的对数2倍变化。突出显示了在车辆中表现出≥3倍或≤0.3倍变化的基因。对两个生物复制品的数据进行平均。(C类)显示了LLC荷瘤小鼠肺部中出现3倍以上增加的基因的热图。也显示了ANP治疗假手术组中指示基因的基因表达变化。补充图9显示了qPCR和免疫组织化学对(A)-(C)的验证。(D类)各组LLC癌移植后10天用HE或抗Mac3抗体染色的肺部代表性图像。比例尺代表100µm。高分辨率图片如补充图11所示。(E类)点图显示按以下方式分组的小鼠中每个场的Mac3阳性细胞数(D类)(除LLC-ANP外,每组9只小鼠(n个= 8)).第页-使用单向方差分析计算值。典型的低倍图像如补充图10所示。
图4
图4。内皮细胞GC-A过度表达减弱肺转移前生态位的形成
(A类)比较WT和EC GC-A-Tg中携带LLC或假手术小鼠之间log2倍变化的散点图。突出显示了表现出≥3倍或≤0.3倍变化的基因。对两个生物复制品的数据进行平均。(B类)显示了携带LLC的WT小鼠肺部中显示出3倍以上增加的基因的热图。还显示了WT和EC GC-A-Tg(半操作)之间指示基因的基因表达变化。(C类)维恩图显示ANP或GC-A调节基因之间存在广泛重叠。补充图13显示了qPCR和免疫组织化学对(A)-(C)的验证。(D类)各组LLC组织移植后10天获得HE或抗Mac3抗体染色的肺部代表性图像。比例尺代表100µm。高分辨率图片如补充图16所示。(E类)点图显示按(D)分组的小鼠中每个场的Mac3阳性细胞数(n个=WT组为9n个对于EC GC-A Tg组为8)。第页-使用单向方差分析计算值。典型的低倍图像如补充图15所示。
图5
图5。本研究总结
ANP-GC-A信号抑制血管中癌细胞的粘附[22]和转移前生态位(本研究),以保护不同的小鼠癌症模型免受转移。尽管详细机制尚不清楚,但ANP-GC-A信号似乎同时抑制多种癌症诱导信号(TGFβ、炎症等)。

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