Insights into interplay between rexinoid signaling and myogenic regulatory factor-associated chromatin state in myogenic differentiation

doi:10.1093/nar/gkx800

.2017年11月2日；45(19):11236-11248.

doi:10.1093/nar/gkx800。

rexinoid信号与肌源性调节因子相关染色质状态在肌源性分化中的相互作用

穆内拉·哈米德¹, 萨迪亚·基尔吉¹, 凯瑟琳·迪克森¹, 亚历山大·布莱斯^2 3, 伊利亚·叶希凯斯^2 3, 陈继红⁴, 乔莉^1 4

附属公司

¹加拿大安大略省渥太华市渥太华大学细胞和分子医学系K1H 8M5。
²加拿大安大略省渥太华市渥太华大学生物化学、微生物学和免疫学系K1H 8M5。
³加拿大安大略省渥太华市渥太华大学医学院渥太华系统生物学研究所K1H 8M5。
⁴加拿大安大略省渥太华市渥太华大学病理学和实验医学系K1H 8M5。

PMID： 28981706
预防性维修识别码： PMC5737385
内政部： 10.1093/nar/gkx800

rexinoid信号与肌源性调节因子相关染色质状态在肌源性分化中的相互作用

穆内拉·哈米德等。核酸研究. 2017.

.2017年11月2日；45(19):11236-11248.

doi:10.1093/nar/gkx800。

作者

穆内拉·哈米德¹, 萨迪亚·基尔吉¹, 凯瑟琳·狄克逊¹, 亚历山大·布莱斯^2 3, 伊利亚·叶希凯斯^2 3, 陈继红⁴, 乔莉^1 4

附属公司

¹加拿大安大略省渥太华市渥太华大学细胞和分子医学系K1H 8M5。
²加拿大安大略省渥太华市渥太华大学生物化学、微生物学和免疫学系K1H 8M5。
³加拿大安大略省渥太华市渥太华大学医学院渥太华系统生物学研究所K1H 8M5。
⁴加拿大安大略省渥太华市渥太华大学病理学和实验医学系K1H 8M5。

PMID： 28981706
预防性维修识别码： PMC5737385
内政部： 10.1093/nar/gkx800

摘要

虽然骨骼肌发生与肌源性调节因子（包括MyoD和肌生成素）紧密协调，但染色质修饰已成为肌源性调控的重要机制。我们之前已经证实，贝沙罗汀是一种临床上批准的类视黄醇X受体（RXR）激动剂，可以促进骨骼肌谱系的规范化和分化。在这里，我们通过完整的RNA-seq和ChIP-seq分析，研究了类rexinoids对肌源性分化的全基因组影响。我们发现贝沙罗汀通过协调退出细胞周期和激活肌肉相关基因来促进成肌细胞分化。我们发现了一种由核受体介导的类rexinoid作用的新机制，并通过直接调节MyoD基因表达在很大程度上进行了调节。此外，我们在与MyoD和肌生成素相关的不同染色质状态下测定了rexinoid反应性残基特异性组蛋白乙酰化。因此，我们为RXR信号和染色质状态之间的相互作用提供了新的分子见解，这些染色质状态与早期成肌细胞分化中的成肌程序相关。

©作者2017。由牛津大学出版社代表核酸研究出版。

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数字

**图1。**
贝沙罗汀协调分化相关基因表达。(A类)将C2C12成肌细胞分化12或24小时，并以增殖成肌细胞为对照进行RNA-seq分析。通过所有注释集合基因之间24小时的分化对差异表达基因进行火山图分析。表达量显著变化超过1.5倍的基因显示为洋红色（上调）和蓝色（下调），其余基因显示为灰色。(B类)在分化的前12小时（0–12小时）和/或12至24小时（12–24小时）之间差异表达的基因的联合分析。(C类)bexarotene应答基因在增殖成肌细胞（GM）和分化12或24小时的成肌细胞中的标准表达值的层次聚类，这些成肌细胞在没有或存在Bexarotine（Ctl或Bex 50 nM）的情况下分化。FPKM值为对数₂-转换并缩放到行的平均值和标准偏差，以提供基于行的*z（z）*-分数。(D类)对贝沙罗汀有反应的基因之间的重叠。(E类)通过RT-qPCR的时间进程检测MyoD和肌生成素转录物的水平，并显示为相对于增殖成肌细胞（0 h）的折叠变化，并归一化为内部控制（误差条：SEM；n个= 3; *,*P（P）*< 0.05). (F类)以亲环素B作为负荷控制，对MyoD、肌生成素和RXRα蛋白进行Western分析。(**G公司**)MyoD印迹的定量显示为相对于增殖成肌细胞的折叠变化（误差条：SEM；n个= 5). (**H（H）**)与贝沙罗汀反应基因相关的GO术语。(我)bexarotene应答细胞周期相关基因的热图以标准形式呈现*z（z）*-增殖性成肌细胞（GM）和在12或24小时内用或不用贝沙罗汀分化的成肌细胞得分(J型)在RXR拮抗剂UVI 3003（UVI，1μM）存在或不存在的情况下，用贝沙罗汀对C2C12成肌细胞进行24小时的分化。通过RT-qPCR测定成肌细胞生成素、Akt2、Tmem8c和Cdkn1a的mRNA水平，并呈现出与增殖成肌细胞相关的折叠变化（误差条：SEM；n个= 3).

**图2。**
RXR调节MyoD表达。(A类)核受体的一致性结合序列是通过*从头开始*贝沙罗汀（Ctl或Bex 50 nM）存在或不存在时分化24小时的成肌细胞中RXRα峰的模体分析。(B类)RXRα和组蛋白乙酰化信号的基因组浏览器视图*Angptl4号机组*基因座。黑色条显示Refseq基因位置，ChromHMM轨迹颜色对应于图3A中指定给每个染色质状态的颜色。(C类)基因组浏览器视图*Myod1型*基因座。(D类)H3K18ac在*角度14*和*Myod1型*以基因间区为对照，通过qChIP分析检测该位点。富集度被量化为输入百分比（误差条：SEM；n个= 3; *,*P（P）*< 0.05). (E类)以增殖性成肌细胞（GM）为对照，在24小时内用贝沙罗汀或不用贝沙洛汀对RXRα-敲除（shRXR）成肌细胞进行分化。同时使用非沉默shRNA（shCtl）作为对照。通过RT-qPCR评估Angptl4和MyoD的mRNA水平，并绘制成与增殖成肌细胞相关的折叠变化图（误差条：SEM；n个= 3). (F类)在分化成肌细胞中分配到RXRα峰的贝沙罗汀应答基因的表达水平和分化成肌层中所有RXRβ相关基因的表达程度用RNA-seq测量的FPKM表示。(**G公司**)基于行计算的Pearson相关系数的热图*z（z）*-贝沙罗汀反应基因得分。(**H（H）**和我)在分化的12到24小时内，147个基因被贝沙罗汀上调，246个基因在同一时期上调，但不受贝沙罗坦的影响，因此将MyoD关联分类。下面的饼图显示了与非特异性沉默对照组相比，在siMyoD敲除后24小时分化的C2C12成肌细胞中表现出>50%抑制的基因百分比。(J型)来自siMyoD敲除微阵列的MyoD相关基因（分别为86%和50%组）的表达表现为相对于非特异性沉默对照的倍数变化。

**图3。**
增殖成肌细胞表观基因组的特征。(A类)基于RNA Pol II、H3K4me3、H3K9ac、H3K18ac、H3K27ac、H 4K8ac，H3K4me1、H3K 36me3和H3K27me3的全局ChIP-seq读取富集，生成了14态染色质状态模型。TSS富集计算为基因组中重叠特征和状态的碱基部分与碱基与特征和状态重叠的联合概率之间的比率。同样计算了高度保守的非编码元素的富集度。(B类)ChIP-seq信号和染色质状态的基因组浏览器视图*抄送1*基因座。黑色条显示Refseq基因位置，ChromHMM轨迹颜色对应于面板A中为每个染色质状态指定的颜色(C类)Refseq基因在增殖成肌细胞中的表达水平通过RNA-seq分析显示为FPKM。

**图4。**
MyoD和肌生成素与不同染色质状态的关联。(A类)分化24小时的成肌细胞中的全基因组MyoD和肌生成素结合位点与不同的染色质状态有关。(B类)H4K8ac、H3K9ac、H3K18ac和K3K27ac的平均读取富集曲线对应于与增殖成肌细胞（GM）中的活性和稳态增强子相关的MyoD和肌生成素峰值的±1 kb，以及在无或存在贝沙罗汀（Ctl或Bex 50 nM）的情况下分化24小时的成肌细胞。(C类)MyoD的ChIP-seq信号的基因组浏览器视图显示组蛋白乙酰化*肌生成素*基因座。黑色条显示Refseq基因位置，ChromHMM轨迹颜色对应于每个染色质状态指定的颜色。(D类和E类)对鉴定为*Myog、Akt2、Sntb1*和*Tnnc1号机组*使用针对MyoD、p300或肌生成素的抗体。正常IgG抗血清和随机位点（Ctl）作为阴性对照。定量表示为与输入染色质DNA相关的富集百分比（误差条：SEM；n个= 3; *,*P（P）*< 0.05). (F类)MyoD峰的染色质状态分布与bexarotene上调的基因相关，与分化过程中上调的基因有关，但不受bexarotene的影响（图2H和I中分别为86%和50%组）。

**图5。**
组蛋白乙酰化中肌生成素与MyoD的重叠。(A类)分化24h的成肌细胞中MyoD和myogenin ChIP-seq信号的联合分析(B类)前20000个MyoD和myogenin峰通过阅读富集度进行排序，并以2000为增量分组到箱子中。每个方框表示该容器中MyoD和肌生成素结合位点的分数(C类)独特重叠的MyoD和肌生成素峰与不同染色质状态的关联。(D类)H4K8ac、H3K9ac、H3K18ac和H3K27ac在平衡增强子处的平均ChIP-seq信号谱仅与MyoD-或myogenin结合，或在增殖成肌细胞（GM）和在无或存在贝沙罗汀（Ctl或Bex 50 nM）的情况下分化24小时的成肌细胞中结合。(E类)日志的量化₂-组蛋白乙酰化的折叠变化。

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1. Thurman R.E.、Rynes E.、Humbert R.、Vierstra J.、Maurano M.T.、Haugen E.、Sheffield N.C.、Stergachis A.B.、Wang H.、Vernot B.等人。人类基因组的可访问染色质景观。自然。2012; 489:75–82.-项目管理咨询公司-公共医学
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