Human and nonhuman primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized noninvasively by MRI

doi:10.7554/eLife.29738

.2017年10月3日6:e29738。

doi:10.7554/eLife.29738。

人类和非人类灵长类脑膜有淋巴管，MRI可以无创地显示这些淋巴管

附属机构

¹美国贝塞斯达国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所转换神经放射科。
²美国贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所病理实验室血液病理科。
^三美国夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学院神经科学系脑免疫学和胶质瘤中心。
⁴美国贝塞斯达国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所外科神经病学分院。

^#贡献均等。

采购管理信息： 28971799
PMCID公司： PMC5626482
内政部： 10.7554/eLife.29738

人类和非人类灵长类脑膜有淋巴管，MRI可以无创地显示这些淋巴管

马丁娜·阿宾塔等。埃利夫. 2017.

.2017年10月3日6:e29738。

doi:10.7554/寿命2.9738。

附属机构

¹美国贝塞斯达国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所转换神经放射科。
²美国贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所病理实验室血液病理科。
^三美国夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学院神经科学系脑免疫与胶质细胞中心。
⁴美国贝塞斯达国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所外科神经病学分院。

^#贡献均等。

采购管理信息： 28971799
PMCID公司： PMC5626482
内政部： 10.7554/eLife.29738

摘要

在此，我们报道了人类和非人类灵长类动物（普通狨猴）脑膜淋巴管的存在，以及用高分辨率临床MRI对其进行无创成像和体内定位的可行性，一种基于钆的造影剂，很容易通过可渗透的毛细血管内皮屏障外渗，但不与血球造影剂gadofosveset合用。这些沿着硬脑膜静脉窦流动的血管的地形，概括了啮齿动物的脑膜淋巴系统。在灵长类动物中，脑膜淋巴管通过免疫组织化学显示出典型的淋巴管内皮标记物。这一发现有望更好地理解中枢神经系统淋巴引流的正常生理和神经疾病的潜在异常。

关键词：MRI；人；人类生物学；淋巴管；狨猴；药物；脑膜；神经科学。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Absinta博士部分获得了国家多发性硬化症协会（NMSS）奖学金#FG 2093-a-1的支持，并获得了康拉德·N·希尔顿基金会颁发的玛丽莲·希尔顿MS研究创新奖。

没有宣布竞争利益。

Reich博士获得了与Myelin Repair Foundation和Vertex Pharmaceuticals合作的研究支持，与本研究无关。

数字

图1。 — **图1.人类和非人类灵长类动物硬脑膜淋巴管的MRI可视化。**
在这两个物种中，由于硬脑膜（箭头）和血管（包括上矢状窦和直窦（箭头））的弥漫性生理增强，常规的伽多布特罗后冠状T1加权MRI无法区分淋巴管。在伽多布特罗冠状位T2-FLAIR和减影图像上，硬脑膜没有增强，沿着静脉硬脑膜窦和大脑镰内的淋巴管（红色箭头）可以看到。数字是指静脉注射格多布特罗后的分钟数。

图1——图补充1。 — **图1补充了1。人体硬脑膜淋巴管的3D绘制。**
一名47岁女性硬脑膜淋巴管（黑色）的3D显示，来自颅骨减影T1-血块图像（与视频1中的情况相同）。缩略图是大脑实质的3D渲染，有助于图像方向的可视化。

图2。 — **图2硬脑膜淋巴管MRI可视化中的Gadobutrol与Gadofsveset。**
静脉注射两种不同的钆对比剂（钆丁醇治疗后31分钟和钆硫醚治疗后42分钟）后，在间隔一周的两次MRI检查中获得冠状T1加权的黑血图像。与gadofsveset（血清白蛋白结合造影剂，大部分仍在血管内）相比，使用gadobutrol（标准MRI造影剂，容易进入硬脑膜）可以更好地识别硬脑膜淋巴管（放大视野框中的红色箭头），并且位于硬脑膜窦、脑膜中动脉、，和筛板（白色箭头）。值得注意的是，与钆丁醇相比，钆组的脉络丛（白色箭头）增强较少，而脑膜和实质血管（静脉和动脉）在任何造影剂下均未增强，呈黑色。在常规T1加权MPRAGE图像中，两种造影剂均增强了脑膜和实质血管，而伽多夫平片更为明显。

图2-图补充1。 — **图2-图补充1.使用不同造影剂的健康狨猴硬膜淋巴管的MRI可视化。**
在一只11岁的健康普通绒猴中，在注射两种不同对比剂（单剂量钆丁醇和钆福平）之前和之后的不同时间点，每隔一周采集高分辨率（150×150μm平面内）冠状T1加权MPRAGE和T2-FLAIR。（1）Gadobutrol实验。硬脑膜淋巴管在对比后T2-FLAIR和减影图像（对比后与对比前图像）上得到区分，但在对比后3D T1加权MPRAGE上没有得到区分。（2）伽多夫重置实验。Gadofosveset与血清白蛋白结合，因此大部分留在血管内（对比T1-MPRAGE和减影图像上的白色箭头），甚至在缺乏血脑屏障的组织（如硬脑膜）中，是FDA批准用于磁共振血管造影的药物。尽管保留了硬脑膜静脉窦的强化，但在伽多夫重置T2-FLAIR和相对减影图像上，即使是延迟采集（注射后45分钟），也看不到硬脑膜淋巴管。数字是指静脉注射造影剂后的分钟数。

图3。 — **图3人类硬脑膜淋巴管的组织病理学。**
(**A–B**)取样进行组织学分析之前，对人类硬脑膜进行整体和冠状视图。A中的虚线表示上矢状窦在硬脑膜层中的位置。(C类)用H和E染色的人硬脑膜冠状切片，以突出感兴趣的解剖特征，包括大脑镰和硬脑膜静脉窦。注意石蜡包埋后硬脑膜的变形与B(**D、 F、G**)在硬脑膜内，通过对PROX1（一种参与淋巴管生成的转录因子，核染色）和CD31（一种血管内皮细胞标记物）进行双重免疫染色，可以区分淋巴管和血管。(**E、 H–K型**)同样，淋巴管和血管也可以通过免疫组织化学进行区分(**E、 H、I**)和免疫荧光(**J、 K（K）**)足平面蛋白的双重染色（D2-40、内皮膜染色）和CD31。血管内可见红细胞，但淋巴管内未见红细胞。插图(**F–I型**)相对于D和E中的原始图形进行旋转。*缩写：*H和E：苏木精和曙红；LV：淋巴管；BV：血管。

图3——图补充1。 — **图3-图补充1。人类硬脑膜淋巴管的组织病理学。**
用双重免疫染色法（PROX1/CD31、D2-40足蛋白/CD31和PROX1/D2-40足蛋白）观察不同样本人硬脑膜中的淋巴管（棕色，箭头）。

图3——图补充2。 — **图3-图补充2.淋巴管阳性和阴性对照染色。**
(**A–F**)将5μm人皮肤石蜡切片作为淋巴管内皮细胞标记物评估的阳性对照。(**G–I型**)分别对人类皮肤、硬脑膜和绒猴脑的5μm石蜡切片进行阴性对照染色（仅二级抗体、DAB发育和苏木精）。在任何组织中均未发现背景染色或非特异性结合。

图4。 — **图4.普通狨硬膜淋巴管的组织病理学。**
一只4.4岁绒猴的MRI组织病理学相关性(**A–F**). (**A、 B类**)对比后冠状位T2-FLAIR显示硬脑膜内三条增强淋巴管，以及相应的H和E断面，以供解剖参考（方框中的感兴趣区域）。(**首席财务官**)SSS周围三簇细胞（圆圈），淋巴管内皮细胞标记物阳性，与MRI上看到的三个增强区域相对应(A类). LYVE-1是一种淋巴管内皮细胞标记物（膜染色），PROX1和COUP-TFII是参与淋巴管生成的转录因子（核染色），CCL21是一种参与淋巴管迁移的趋化因子。图4中显示了更高的放大倍数，补充了1.10.3岁的绒猴(**G-I公司**). (**G公司**)H和E冠状切片显示脑实质、脑膜和淋巴管感兴趣区域，以供解剖参考（方框）。这只动物在接受全身麻醉进行血液结核测试后并没有恢复，尸检时在一个半球发现了中风（星号）。（H-I）分别用足蛋白双重染色（D2-40，内皮膜染色）和血管内皮细胞标记物（CD31）区分淋巴（环）和血管。3.7岁绒猴(**J-L公司**). (J型)整个绒猴硬脑膜，包括SSS。硬脑膜的高度血管化是可以理解的。箭头表示K和L中所示的区域(**K、 L（左）**)对淋巴管的足蛋白D2-40和血管内皮细胞的CD31进行双重染色，显示存在平行于SSS的线性血管结构，足蛋白D2-4呈阳性，但CD31不呈阳性。SSS对这两个标记物均呈阳性，可能是因为在整个硬脑膜的免疫荧光染色过程中抗体被夹住。缩写：H和E：苏木精和曙红；LV：淋巴管；SSS：上矢状窦。

图4——图补充1。 — **图4补充1。绒猴硬脑膜淋巴管的组织病理学。**
图4中插图C-F的高倍放大。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

大脑中发现的淋巴管-骨病考虑因素，第2部分：现在在人类和猴子中。
国王HH。国王HH。美国骨科协会杂志，2018年1月1日；118(1):53. doi:10.7556/jaoa.2018.012。美国骨病协会杂志，2018年。采购管理信息：29309097 没有可用的摘要。

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