Lack of NLRP3-inflammasome leads to gut-liver axis derangement, gut dysbiosis and a worsened phenotype in a mouse model of NAFLD

doi:10.1038/s41598-017-11744-6

.2017年9月22日；7(1):12200.

doi:10.1038/s41598-017-11744-6。

在NAFLD小鼠模型中，NLRP3-炎性体缺乏导致肠道-生命轴紊乱、肠道失调和表型恶化

附属公司

¹意大利安科纳理工大学消化科。
²意大利比萨国家研究委员会临床生理研究所心脏代谢风险实验室。
^三Porto Conte Ricerche，Parco Scientifico e Tecnologico della Sardegna，Alghero，意大利。
⁴意大利萨萨里萨萨里大学生物医学系。
⁵意大利安科纳理工大学实验与临床医学系。
⁶意大利安科纳市马切政治大学肥胖症中心。
⁷意大利安科纳理工大学消化科。gsvegliati@gmail.com。
⁸意大利安科纳市马切政治大学肥胖症中心。gsvegliati@gmail.com。

PMID： 28939830
预防性维修识别码： PMC5610266
内政部： 10.1038/s41598-017-11744-6

在NAFLD小鼠模型中，NLRP3-炎性体缺乏导致肠道-生命轴紊乱、肠道失调和表型恶化

艾琳·皮兰托内利等。科学代表. 2017.

.2017年9月22日；7(1):12200.

doi:10.1038/s41598-017-11744-6。

附属公司

¹意大利安科纳理工大学消化科。
²意大利比萨国家研究委员会临床生理研究所心脏代谢风险实验室。
^三Porto Conte Ricerche，Parco Scientifico e Tecnologico della Sardegna，Alghero，意大利。
⁴意大利萨萨里萨萨里大学生物医学系。
⁵意大利安科纳理工大学实验与临床医学系。
⁶意大利安科纳市马切政治大学肥胖症中心。
⁷意大利安科纳理工大学消化科。gsvegliati@gmail.com。
⁸意大利安科纳市马切政治大学肥胖症中心。gsvegliati@gmail.com。

PMID： 28939830
预防性维修识别码： PMC5610266
内政部： 10.1038/s41598-017-11744-6

勘误表in

作者更正：在NAFLD小鼠模型中，NLRP3炎症小体的缺乏导致肠道轴紊乱、肠道失调和表型恶化。
Pierantonelli I、Rychlicki C、Agostinelli L、Giordano DM、Gaggini M、Fraumene C、Saponaro C、Manghina V、Sartini L、Mingarelli E、Pinto C、Buzzigoli E、Trozzi L、Giordano A、Marzioni M、De Minicis S、Uzzau S、Cinti S、Gastaldelli A、Svegliati Baroni G。 Pierantonelli I等人。科学报告2017年12月11日；7(1):17568. doi:10.1038/s41598-017-17187-3。 2017年科学报告。 PMID：29229928 免费PMC文章。

摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝损伤形式，可发展为肝硬化和肝细胞癌。一个涉及高脂肪饮食和肠-肝轴信号的“多重打击”理论已经被假设。NLRP3-炎性体的作用是有争议的，它能感知危险信号。Nlrp3号机组^-/-野生型小鼠则以西式饮食和饮用水果糖（HFHC）或食物喂养。Nlrp3号机组^-/--HFHC表现出较高的肝脏PPARγ2表达（调节脂质摄取和储存）、甘油三酯含量、肝损伤组织学评分和较大的脂肪组织炎症。在Nlrp3中^-/--HFHC、肠道免疫反应的失调以及抗菌肽表达受损、肠道通透性增加和不良微生物群的出现导致细菌移位，与TLR4（LPS受体）和TLR9（双链细菌DNA受体）在肝脏的高表达相关。抗生素治疗后，革兰氏阴性菌和细菌移位减少，肝脏和脂肪组织的不良反应均恢复。总之，西式饮食与先天性免疫功能障碍相结合导致NAFLD进展，至少部分由失调和细菌移位介导，从而确定新的NAFLD治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
Nlrp3号机组^−/−-HFHC小鼠体重增加和肝脏脂肪变性增加。Nlrp3号机组^−/−-HFHC小鼠体重增加(一)尽管热量摄入/体重比降低(b条)这与总能量消耗（TEE）减少有关(**c（c）**). 活体重量比(d日)H&E染色评价与肝脏脂质积聚相关(电子)和肝脏中的甘油三酯定量(**（f）**). 这些影响与不同的肠道脂肪吸收无关(克). 平均值 ± 东南方：^#第页 < 0.05与Nlrp3^−/–-周粮；^##第页 < 0.01 vs Nlrp3^−/−-周粮；^###第页 < 0.001与Nlrp3^−/−-周粮；^####第页 < 0.0001对Nlrp3^−/−-周粮；（c）p < 0.05 vs Wt-Chow饮食；ççp < 0.01 vs Wt-Chow饮食*第页 < 0.05; **第页 < 0.01; ***第页 < 0.001.

图2
脂肪组织炎症在Nlrp3中较高^−/−-HFHC小鼠。Nlrp3的脂肪质量百分比增加^−/−-氢氟碳化合物(一). MAC-2免疫组化（放大40倍）显示Nlrp3的脂肪组织炎症^−/−-HFHC小鼠(b条). 脂肪组织TNF-α的基因表达(**c（c）**)和MCP-1(d日)经qRT-PCR评估，Nlrp3也增加^−/−-HFHC小鼠。平均值 ± SE：*p < 0.05; **第页 < 0.01; ***第页 < 0.001.

图3
Nlrp3号机组^−/−-HFHC表现出较高的肝脏脂质摄取和ROS生成。HFHC以基因型依赖性方式增加PPARγ1，而Nlrp3^−/−-HFHC小鼠PPARγ2及其下游效应物FABP4和CD36的表达较高(一). ACC、FAS和SCD-1的基因表达(b条). 血浆指数的测量*从头开始*脂肪生成与SCD-1活性(**c（c）**——d日). PPARα及其下游基因CPT1A和ACOX-1的基因表达和抗氧化反应调节因子NRF2的表达(电子). DHE染色肝脏切片的代表性图像（放大20倍）及其形态计量分析(**（f）**). 平均值 ± 瑞典：çp < 0.05 vs Wt-Chow饮食；ççp公司 < 0.01 vs Wt-Chow饮食；萨萨普 < 0.001 vs Wt-Chow饮食；^#第页 < 0.05与Nlrp3^−/−-周粮；^##第页 < 0.01 vs Nlrp3^−/−-周粮；^###第页 < 0.001与Nlrp3^−/–周粮；·p < 0.05 vs Wt-HFHC；欧·普 < 0.01 vs Wt-HFHC*第页 < 0.05; ***第页 < 0.001.

图4
Nlrp3号机组^−/–HFHC的肝损伤更严重。qRT-PCR显示Nlrp3中TLR4、TLR5和TLR9的表达增加^−/−-HFHC，而TLR2表达无差异(一). 功能4/80(b条)，MCP-1(**c（c）**)和I型胶原蛋白(d日)Nlrp3基因表达较高^−/−-HFHC。根据Kleiner评分测量肝损伤程度(电子). 平均值 ± 瑞典：çp < 0.05 vs Wt-Chow饮食；^#第页 < 0.05与Nlrp3^−/−-周粮；^###第页 < 0.001与Nlrp3^−/−-周粮；·p < 0.05 vs Wt-HFHC；欧·普 < 0.01 vs Wt-HFHC；欧欧欧普 < 0.001 vs Wt-HFHC*第页 < 0.05; **第页 < 0.01.

图5
Nlrp3号机组^−/−-HFHC-fed小鼠的细菌移位和AMPs增加。HFHC诱导的细菌移位，表现为培养肠系膜淋巴结的浊度，在Nlrp3中进一步增加^−/−-HFHC-fed小鼠(一). 盲肠和回肠紧密连接蛋白的代表性裁剪Western印迹和密度分析(b条-**c（c）**)（补充图S2中给出了全长吸墨纸）。关于AMPs，盲肠β-防御素1和2（BD1-2）的表达没有变化，而HFHC饮食后观察到抵抗素样分子β（RELMβ）和血管生成素4（ANG4）的表达较低，但与基因型无关(d日). 在回肠中，HD4和BD2基因表达不受饮食或基因型的影响，HFHC-fed小鼠的BD1和RELMβ减少，而NLRP3缺乏小鼠的饮食诱导的ANG4减少更为明显(电子). 平均值 ± SE：*p < 0.05; **第页 < 0.01; （c）p < 0.05 vs Wt-Chow饮食；ççp < 0.01 vs Wt-Chow饮食；萨萨普 < 0.001 vs Wt-Chow饮食；^#第页 < 0.05与Nlrp3^−/−-周粮；^##第页 < 0.01 vs Nlrp3^−/−-周粮；^###第页 < 0.001与Nlrp3^−/−-周粮；欧·普 < 0.01 vs Wt-HFHC。

图6
饮食和基因型对肠道微生物群组成的影响。箱线图显示了最丰富的微生物门。特征按受试者之间相对丰度的中位数递减排序。箱线图是根据相对的门进行着色的。星号表示在比较两种饮食时，每个基因型的门的变化具有统计意义（*p < 0.05; **第页 < 0.01; ***第页 < 0.001).

图7
肠道净化效果。抗生素治疗对体重的影响(一)，肝甘油三酯沉积(b条)和脂肪组织炎症(**c（c）**). 抗生素治疗后肠系膜淋巴结定植减少(d日)与肝脏TLR4、TLR5和TLR9基因表达显著降低相关(电子). 抗生素降低F4/80、MCP-1和I型胶原的肝脏基因表达(**（f）**)和NAS得分(克)单位：Nlrp3^−/−-HFHC小鼠。平均值 ± SE：平均值 ± SE：*p < 0.05; **第页 < 0.01; ***第页 < 0.001;^#第页 < 0.05与Nlrp3^−/−-周粮；^##第页 < 0.01 vs Nlrp3^−/−-周粮；^###第页 < 0.001与Nlrp3^−/−-周粮；^####第页 < 0.0001对Nlrp3^−/−-周粮；（c）p < 0.05 vs Wt-Chow饮食；ççp公司 < 0.01 vs Wt-Chow饮食；·p < 0.05 vs Wt-HFHC；欧·普 < 0.01 vs Wt-HFHC；欧欧欧普 < 0.001 vs Wt-HFHC；^§第页 < 0.05与Nlrp3^−/−-HFHC；^§§第页 < 0.01 vs Nlrp3^−/−-HFHC；^§§§第页 < 0.001与Nlrp3^−/–HFHC。

图8
脂肪组织炎症和肝损伤进展中NLRP3缺乏和饮食相关机制的代表性方案。与西式饮食相关的NLRP3缺乏会导致生物失调和肠屏障改变，从而增加细菌移位。细菌移位会导致脂肪组织功能障碍，众所周知，这会增加脂肪酸向肝脏的流出。负责脂肪酸摄取的肝脏PPARγ2表达显著增高，并与β-氧化增加有关，而β-氧化又导致ROS合成。此外，循环中的革兰氏阴性菌通过特异性TLR触发肝损伤。

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