The eutheria-specific miR-290 cluster modulates placental growth and maternal-fetal transport

doi:10.1242/dev.151654

.2017年10月15日；144(20):3731-3743.

doi:10.1242/dev.151654。 Epub 2017年9月21日。

正常胎儿特异性miR-290簇调节胎盘生长和母胎运输

阿里雷扎·佩卡里^1 2, 卡桑德拉·德·贝莱尔^1 2, 丹尼尔·索夫^1 2, 罗伯特·布利洛赫^3 2

附属公司

¹Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心，生殖科学中心，加利福尼亚大学，旧金山，旧金山，CA 94143，美国。
²美国加州大学旧金山分校泌尿系，邮编：94143。
³Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心，生殖科学中心，加利福尼亚大学，旧金山，加利福尼亚94143，美国Robert.Blelloch@ucsf.edu。

PMID： 28935707
预防性维修识别码： PMC5675445
内政部： 10.1242/dev.151654

正常胎儿特异性miR-290簇调节胎盘生长和母胎运输

阿里雷扎·佩卡里等。开发. 2017.

.2017年10月15日；144(20):3731-3743.

doi:10.1242/dev.151654。 Epub 2017年9月21日。

作者

阿里雷扎·佩卡里^1 2, 卡桑德拉·德·贝莱尔^1 2, 丹尼尔·索夫^1 2, 罗伯特·布利洛赫^3 2

附属公司

¹Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心，生殖科学中心，加利福尼亚大学，旧金山，旧金山，CA 94143，美国。
²美国加州大学旧金山分校泌尿系，邮编：94143。
³Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心，生殖科学中心，加利福尼亚大学，旧金山，加利福尼亚94143，美国Robert.Blelloch@ucsf.edu。

PMID： 28935707
预防性维修识别码： PMC5675445
内政部： 10.1242/dev.151654

摘要

脊椎动物特异性ESCC microRNA家族源自哺乳动物的两个遗传位点：miR-290/miR-371和miR-302。miR-302基因座广泛存在于脊椎动物中，而miR-290/miR-371基因座是优生优育所特有的，表明其在胎盘发育中起作用。在这里，我们评估这个角色。小鼠miR-290簇的敲除报告基因在整个胚胎中表达，直到原肠胚形成，当它在胚胎外组织和种系中特异性表达时。在胎盘中，表达仅限于滋养层细胞谱系，在出生前仍高度表达。miR-290簇基因的缺失(和平号5)结果导致滋养层祖细胞增殖减少，内复制滋养层巨细胞DNA含量降低。由此产生的胎盘体积缩小。此外，血管迷路紊乱，母胎血屏障增厚，弥散减少。miR-290簇microRNA的多个mRNA靶点上调。这些数据揭示了miR-290簇在胎盘发育所需基因网络调控中的关键功能，表明这些microRNA在胎盘哺乳动物进化中起着核心作用。

关键词：小鼠；胎盘；胎盘移植；滋养层细胞；miR-290；miR-371；微RNA。

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数字

**图1。**
**原肠胚形成后，miR-290簇表达局限于胚外组织。**（A）在E7.5，miR-290-mCherry报告基因（红色）在胚胎和胚外组织中表达。（B）在E8.5，miR-290 mCherry报告基因（红色）在卵黄囊、绒毛膜和外胎盘锥体中强烈表达，但在胚胎中不表达。（C，D）在E10.5和E15.5，miR-290mCherry报告基因（红色）继续在胎盘和卵黄囊中表达，但在胚胎中不表达。（E，F）qRT-PCR结果显示，miR-290簇在不同时间点在卵黄囊和胎盘迷路中的表达发生变化，标准化为Sno202。B.F，亮场；EPC，胎盘外锥；Ch，绒毛膜；YS，卵黄囊。比例尺：100 微米。

**图2。**
**miR-290簇表达局限于胎盘迷路和壁TGC层的滋养层细胞。**在E7.5和E9.5对miR-290-mCherry报告子进行（A，B）H&E和免疫荧光染色。在E7.5时，报告基因在胚外组织和胚胎组织中强烈表达，而在E9.5时，它只在胚胎外组织中表达。（C）完全成熟E18.5胎盘mCherry报告者的H&E和免疫荧光染色。在迷路和壁TGC中表达，但在海绵滋养层细胞层中不表达。上方放大框状区域，显示单通道并融合。（D）miR-290簇在迷路的滋养层源性细胞中表达，而尿囊源性CD31表达⁺内皮细胞miR-290簇表达阴性。DAPI（左）、CD31（中）和merge（右）用mCherry显示。（E）胚胎外组织形成期间表达miR-290簇的细胞的个体发生。红色表示该细胞室中miR-290簇的表达。EXT，胚外组织；ET，胚胎组织；EPC，胎盘外锥；Ch，绒毛膜；YS，卵黄囊；CP，绒毛膜板；La，迷宫；Sp，海绵滋养层；滋养层巨细胞；TE，滋养层；spTGCs、螺旋动脉TGCs；cTGC、渠道TGC；滋养层细胞；sTGC，正弦TGC；同型，合胞体滋养层细胞。比例尺：100 微米。

**图3。**
**在miR-290基因簇敲除中，胎盘尺寸的减小先于胚胎尺寸的减小。**（A） miR-290基因簇敲除（KO）胚胎在发育过程中的存活曲线被确定为与所有胚胎的比率（杂合交配）。n个>每个时间点60。（B，C）比较妊娠中期后不同发育阶段的野生型和miR-290簇敲除胚胎和胎盘的大体形态的亮场图像。（D，E）野生型和miR-290簇敲除胎盘和胎儿重量的定量。误差条表示s.d.条内的线表示平均值。（F）妊娠后半期胎儿与胎盘的重量比。n个>每个时间点30。误差条代表平均值±标准差（G）野生型和miR-290簇敲除胎盘迷路区域的量化。n个>每个时间点3个胎盘，每个胎盘至少三个切片。上下胡须代表最大值和最小值，中线代表中间值。比例尺：1 毫米。

**图4。**
**迷宫滋养层祖细胞过早退出细胞周期，壁TGC在miR-290簇敲除中显示内复制减少。**（A） E12.5迷路的BrdU掺入染色。（B） BrdU百分比⁺野生型和miR-290簇敲除胎盘的迷路细胞。（C） E12.5迷路的Ki67染色。（D） Ki67的百分比⁺野生型和miR-290簇敲除胎盘的迷路细胞。（E） E12.5迷路的BrdU和Ki67联合染色。（F）溴化铀⁺/Ki67号机组⁺野生型和miR-290簇敲除胎盘的细胞比率。（B、D、F）n个>每个时间点3个胎盘，每个胎盘至少三个切片；在每个部分中，随机选择至少20个高功率场（HPF）中的细胞进行计数。（G） E12.5迷宫的Epcam染色。Epcam公司^你好细胞在野生型和miR-290簇敲除胎盘的迷路中成簇排列。n个>每个时间点3个胎盘，每个胎盘至少三个切片；在每个部分中，随机选择至少20个视野（20×物镜）中的细胞进行计数。（H）野生型和miR-290簇敲除胎盘壁TGC在E12.5和E15.5处的Feulgen染色。（I，J）野生型和miR-290簇敲除胎盘壁TGC的大小和积分光密度。n个>每个时间点3个胎盘，每个胎盘至少三个部分。所有上下胡须代表最大值和最小值，所有中间线代表中间值。比例尺：100 微米。

**图5。**
**miR-290簇敲除迷宫结构紊乱，交换面积和扩散能力降低。**（A，B）E12.5和E15.5迷路中胎儿和母亲血管的染色。CD31染色胎儿血管周围的内皮细胞。CK8染色母体血管周围的上皮细胞。箭头表示血管之间的细胞聚集。方框区域被放大到右侧。（C，D）E12.5和E15.5迷路中胎儿和母亲血管染色。波形蛋白染色胎儿血管周围的内皮细胞。E-钙粘蛋白染色母体血管周围的上皮细胞。（E，F）定量E12.5和E15.5胎盘迷路的交换表面积。n个>每个时间点3个胎盘，每个胎盘至少5个切片。上下胡须代表最大值和最小值，中线代表中间值。胎儿血管；M.V，母体血管。（G）胎盘弥散能力的定量测定⁵¹Cr-EDTA从母体血液到胚胎。（H）扩散能力标准化为胎盘重量。（G，H）误差条表示标准差，条内的线表示平均值。dpc，性交后天数。比例尺：100 微米。

**图6。**
**许多miR-290簇靶点在E10.5敲除胎盘迷路上调。**（A-D）RNA-Seq结果。火山图显示了miR-290簇产生的四个不同种子科的褶皱变化和显著性值。TargetScan预测的每个种子家族的目标以红色突出显示。插入条形图显示富集*P（P）*-上调和下调基因中miRNA靶点的值。（E，F）Enrichr确定的前十个GO术语，用于表达上调且与ESCC（E）或miR-293-3p（F）家族有种子匹配的基因。SS，种子序列；上调、上调目标；下调目标。

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1. Belair C.D.、Paikari A.、Moltzahn F.、Shenoy A.、Yau C.、Dall’Era M.、Simko J.、Benz C.和Blelloch R.（2015）。DGCR8对前列腺PTEN丢失后的肿瘤进展至关重要。EMBO代表16，1219-1232。10.15252/emb.201439925-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Biesterfeld S.、Beckers S.、Del Carmen Villa Cadenas M.和Schramm M.（2011年）。费尔根染色仍然是精确DNA图像细胞术的金标准。抗癌研究31，53-58。-公共医学
1. Bray N.L.、Pimentel H.、Melsted P.和Pachter L.（2016年）。近最优概率RNA-seq量化。自然生物技术。34, 525-527. 10.1038/nbt.3519-内政部-公共医学
1. Chaddha V.、Viero S.、Huppertz B.和Kingdom J.（2004年）。胎盘的发育生物学和胎盘功能不全的起源。塞明。胎儿。新生儿。医学9，357-369。2016年10月10日/j.siny.2004.03.006-内政部-公共医学

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