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.2017年5月9日；8(31):51151-51163.
doi:10.18632/目标17712。 eCollection 2017年8月1日。

CD147作为肝癌细胞胞外二价铜的信号受体

丁鹏飞 # 1, 张欣（Xin Zhang） # 2, 金淑娟 1, 博端 1, 彭香楚 1, 张玉飞 1, 陈志南 2, 宾霞（Bin Xia） 1, 费松 2
附属公司

CD147作为肝癌细胞胞外二价铜的信号受体

丁鹏飞等。 Oncotarget公司. .

摘要

肿瘤微环境中铜水平升高与多种恶性肿瘤的进展直接相关。铜在血管生成中是必需的，并促进癌细胞的增殖和转移。然而，铜促进癌症进展的分子机制尚不清楚。这里我们报道CD147作为细胞外Cu的信号受体2+在肝细胞癌（HCC）细胞中。铜2+与CD147的细胞外膜近端结构域结合并介导其自结合。铜2+-CD147介导的自缔合激活PI3K/Akt信号通路，导致HCC细胞中基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-14的上调。铜2+-诱导的CD147自结合也增强了肝癌细胞刺激邻近成纤维细胞MMP-2表达的能力，并增加了肝癌细胞的侵袭性，而四硫代钼酸铜螯合物可以消除这种侵袭性。我们绘制了界面图，并确定了参与Cu的CD147的关键残基2+诱导自联想。Cu公司2+结合缺陷型CD147突变体消除Cu的刺激作用2+肝癌细胞上。我们的研究揭示了铜在促进癌细胞转移中的一种新的细胞外信号作用，这意味着靶向铜2+-诱导CD147的自结合是一种新的癌症治疗策略。

关键词：CD147；细胞外二价铜；肝细胞癌；入侵；基质金属蛋白酶。

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利益冲突声明

利益冲突作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1。铜2+通过激活PI3K/Akt信号通路刺激肝癌细胞MMP-2和MMP-14的表达
(A类,B类)不同浓度Cu处理SMMC-7721细胞MMP-2（A）和MMP-14（B）的qRT-PCR分析2+(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）。(C类)不同浓度Cu处理的SMMC-7721细胞p-Akt水平的免疫印迹分析2+. (D类)PI3K抑制剂（LY294002）降低Cu2+-SMMC-7721细胞中p-Akt水平增加。(E类)PI3K抑制剂消除Cu2+-诱导MMP-2和MMP-14的mRNA升高(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01和***P（P）< 0.001. 面板C和D中的凝胶图像代表了至少两个技术复制品。
图2
图2。细胞内摄取铜不需要上调MMP-2和MMP-14的表达
(A类,B类)含铜和不含铜SMMC-7721细胞MMP-2（A）和MMP-14（B）的qRT-PCR分析2+处理(n个=3，平均值±SEM，t吨-测试）。用ctr1-特异性siRNA（7721-siCTR1）或对照siRNA（77 21-snc）转染细胞。(C类)根据原子吸收光谱评估，与7721-snc细胞相比，7721-siCTR1细胞的铜细胞内摄取显著受损(n个=2，平均值±SEM）。(D类)7721-siCTR1和7721-snc细胞中CTR1的免疫印迹分析*P（P）<0.05和**P（P）<0.01。面板D中的凝胶图像代表了至少两个技术复制品。
图3
图3。铜的MMP诱导活性2+依赖CD147
(A类,B类)不同浓度Cu处理SMMC-7721细胞MMP-2（A）和MMP-14（B）的qRT-PCR分析2+(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）。细胞被转染cd147-特定shRNA（7721-shCD147）或对照shRNA（77 21-snc）。(C类)CD147在7721-shCD147细胞中表达下调，但在7721-snc细胞中表达不下调。(D类)不同浓度Cu处理7721-snc或7721-shCD147细胞MMP-14的免疫印迹分析2+. (E类)明胶酶谱法测定与7721-snc或7721-shCD147细胞共培养的成纤维细胞（fb）分泌的MMP-2水平(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01和***P（P）< 0.001. 面板C和D中的凝胶图像代表了至少两个技术复制品。
图4
图4。铜2+直接与CD147的膜近端结构域相互作用并介导其自结合
(A类)2D叠加1H（H）-15WT-CD147的N HSQC光谱发射型计算机断层扫描仪含（红色）或不含（蓝色）2倍过量的Cu2+.残留物在Cu上显示出显著的NH信号强度降低2+标记滴定。(B类,C类)野生型CD147 NH信号强度比图发射型计算机断层扫描仪（B） 或3HA突变体（C）在缺乏和存在2倍过量Cu的情况下2+虚线表示比率为6。含NH信号的残留物在Cu上消失2+滴定用红色表示(D类)WT-CD147的交叉链接分析等等以及不同Cu浓度的3HA突变体2+. (E类)WT-CD147亲同相互作用的SPR分析发射型计算机断层扫描仪或带有或不带有Cu的3HA突变体2+.RU，响应单元。(F类)铜上NH信号缺失或信号强度降低率大于6的残留物2+根据CD147的膜近端结构映射滴定。His115、His170和His205的侧链用木棍显示。
图5
图5。Cu介导CD147的自结合2+上调MMP-2和MMP-14的表达
(A类,B类)含铜或不含铜SMMC-7721、K7721、K7721-WT和K7721-3HA细胞中MMP-2（A）和MMP-14（B）的qRT-PCR分析2+治疗（MMP-2检测为30μM，MMP-14检测为20μM，n个=3，平均值±SEM，t吨-测试）。(C类,D类)含或不含10μM Cu的SMMC-7721、K7721细胞（C）和K7721-WT、K7721-3HA细胞（D）中p-Akt水平的免疫印迹分析2+治疗。(E类)不同浓度Cu对K7721-WT和K7721-3HA细胞共培养成纤维细胞MMP-2分泌的明胶酶学分析2+(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）。面板C和D中的凝胶图像代表了至少两个技术复制品。
图6
图6。铜2+-介导的CD147自结合增强肝癌细胞侵袭性
(A类)体外5μM TM处理前后SMMC-7721和K7721细胞的侵袭实验(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）。(B类)SMMC-7721、K7721、K7721-WT和K7721-3HA细胞的侵袭试验(n个=3，平均值±SEM，单向方差分析）**P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
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