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.2017年10月；16(4):4501-4510.
doi:10.3892/mmr.2017.7210。 Epub 2017年8月10日。

在小鼠模型中，MicroRNA-1291通过调节ArhGAP29-RhoA/ROCK1信号通路促进子宫内膜纤维化

钱旭 1, 花段 1, 鲁甘 1, 刘欣（Xin Liu） 1, 方晨 1, 薛申 1, 益群堂 1, 沙王 1
附属公司

在小鼠模型中，MicroRNA-1291通过调节ArhGAP29-RhoA/ROCK1信号通路促进子宫内膜纤维化

钱旭等。 分子医学代表. 2017年10月.

摘要

宫内粘连（IUAs）是由子宫内膜损伤引起的，与妊娠预后不良有关，包括不孕、月经过少和反复妊娠损失。了解IUAs的发病机制可能有助于更有效地预防和治疗这种情况。本研究的目的是研究microRNA-1291（miR‑1291）在子宫内膜损伤后宫内节育器发育过程中的功能，并阐明潜在的分子机制。通过对IUAs患者子宫内膜组织进行免疫组织化学染色，并与正常子宫内膜组织比较，测定miR‑1291的假定靶mRNA Rho GTPase激活蛋白29（ArhGAP29）的表达。与正常子宫内膜相比，IUAs子宫内膜组织中ArhGAP29的表达显著降低。此外，建立了小鼠IUAs模型，逆转录定量聚合酶链反应（RT‑qPCR）表明，与正常小鼠相比，IUAs组子宫组织和血浆中miR‑1291水平显著升高。此外，将miR‑1291 antagomir注射到实验性IUAs小鼠的子宫腔中，以阻断miR−1291。苏木精、伊红和Masson染色显示阻断miR‑1291可显著改善子宫内膜纤维化。此外，通过western blot、RT‑qPCR分析和免疫荧光染色测定子宫组织中上皮-间充质转化（EMT）相关蛋白和ArhGAP29‑RhoA/Rho‑相关卷曲蛋白激酶1（ROCK1）的水平。与正常小鼠子宫内膜相比，IUAs组小鼠的间充质标志蛋白、波形蛋白和N‑钙粘蛋白水平增加，同时上皮标志蛋白、细胞角蛋白和E‑钙黏蛋白相对减少。miR‑1291抑制降低了EMT通路中RhoA/ROCK1的表达，但增加了ArhGAP29的表达。综上所述，研究结果表明，miR‑1291作用于ArhGAP29上游，负调控RhoA/ROCK1 EMT通路，最终导致子宫内膜纤维化。这些研究可能提供新的潜在治疗选择，并为使用循环miR‑1291作为子宫内膜纤维化的临床生物标记物铺平道路。

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图1。
图1。
人类子宫内膜ArhGAP29-RhoA/ROCK1的免疫组织化学染色。正常人子宫内膜ArhGAP29染色较重度宫内节育不良子宫内膜组织明显；然而，与正常子宫内膜组织相比，重度IUA患者子宫内膜中RhoA/ROCK1的免疫组织化学染色更为明显。比例尺，50µm。宫内粘连；ArhGAP29、Rho GTP酶激活蛋白29；ROCK1，Rho-相关的包含蛋白激酶1的卷曲线圈。
图2。
图2。
小鼠IUAs模型的建立和miR-1291的变化。苏木精和伊红染色（A）正常组织和（B）IUAs子宫组织。正常对照组（C）和宫内节育器组（D）子宫组织的Masson三色染色。（E） 纤维化程度。（F） 通过逆转录定量聚合酶链反应测定miR-1291的表达。##P<0.01，###与正常组相比，P<0.001。比例尺，50µm。宫内节育器，宫内粘连；miR，microRNA。
图3。
图3。
小鼠IUAs模型中上皮-间充质转化相关蛋白的变化。（A） 采用逆转录定量聚合酶链反应检测上皮标志蛋白、细胞角蛋白和E-钙粘蛋白以及间充质标志蛋白、波形蛋白和N-钙粘蛋白。（B） western blot实验的代表性图像。（C） 通过western blot分析对细胞角蛋白、E-cadherin、波形蛋白和N-cadherin进行密度测定定量。#P<0.05，##与正常组相比P<0.01。宫内粘连。
图4。
图4。
miR-1291 antagomir改善子宫内膜纤维化。（A）IUAs组、（B）miR-1291 antagomir组和（C）阴性对照组子宫组织中的Masson三色染色。（D） IUAs组、miR-1291安替戈米尔组和阴性对照组的纤维化程度。★★与IUAs组相比P<0.01**与miR-1291安替戈米尔组相比，P<0.01。宫内粘连；miR，microRNA。
图5。
图5。
miR-1291拮抗剂降低粘附相关蛋白。（A） 通过RT-qPCR检测α-SMA、胶原1、PDGF-BB和FGF2等粘附相关蛋白的表达水平。（B） 典型的西方吸墨纸图像。（C） western blot分析α-SMA、胶原蛋白1、PDGF-BB和FGF2表达的密度分析。★P<0.05，★★P<0.01，★★★与IUAs组相比P<0.001*与miR-1291安替戈米尔组相比，P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。宫内粘连；miR，microRNA；α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白；FGF2，成纤维细胞生长因子2；PDGF-BB，血小板衍生生长因子-BB。
图6。
图6。
miR-1291 antagomir对小鼠子宫组织ArhGAP29-RhoA/ROCK1通路的影响。免疫荧光染色法检测IUAs组、miR-1291 antagomir组和阴性对照组小鼠子宫组织中ArhGAP29、RhoA和ROCK1（绿色）以及细胞核DNA（DAPI，蓝色）。比例尺，50µm。ArhGAP29、Rho GTPase激活蛋白29；ROCK1，Rho-相关的包含蛋白激酶1的卷曲线圈；宫内粘连；miR，microRNA。
图7。
图7。
miR-1291 antagomir对ArhGAP29-RhoA/ROCK1表达的影响。（A） 采用逆转录定量聚合酶链反应检测ArhGAP29、RhoA和ROCK1的表达水平。（B） 典型的western blot图像和（C）western印迹分析后ArhGAP29、RhoA和ROCK1表达的密度测定。★P<0.05，★★与IUAs组相比P<0.01**与miR-1291安替戈米尔组相比，P<0.01，***P<0.001。ArhGAP29、Rho GTPase激活蛋白29；ROCK1，Rho-相关的包含蛋白激酶1的卷曲线圈；宫内粘连；miR，microRNA。
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