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比较研究
。2017年8月24日；24(1):60.
doi:10.1186/s12929-017-0370-8。

三种不同全身炎症动物模型的综合比较

塞姆琼·西曼 1, 弗兰齐斯卡·佐利斯 2, 艾米莉·卢普 2
附属公司
比较研究

三种不同全身炎症动物模型的综合比较

塞姆琼·西曼等。 生物科学杂志。 。

摘要

背景：为了模拟人类的全身炎症，已经开发了不同的动物模型。由于这些模型仍存在争议，我们旨在比较评估最广泛使用的模型在系统效应、对器官功能的影响以及对潜在病理生理过程的影响。

方法：通过脂多糖（LPS）治疗、腹腔污染和感染（PCI）或盲肠结扎和穿孔（CLP）诱导C57BL/6N小鼠发生全身炎症。在炎症诱导后0、2、4、6、12、24、48和72小时评估血糖和循环细胞因子水平。此外，还测定了各器官的氧化应激和肝脏的生物转化能力。通过免疫组织化学方法评估肝脏和脾脏组织中氧化应激、凋亡、浸润免疫细胞以及细胞因子表达模式的标记。

结果：用脂多糖和PCI治疗小鼠引起的炎症过程非常相似；然而，LPS治疗引起了更强的反应。在这两种模型中，血清促炎细胞因子水平迅速升高，而血糖下降。器官出现氧化应激的早期迹象，脾细胞凋亡增加。此外，肝脏生物转化能力降低，肝脏和脾脏都有明显的免疫细胞浸润。暴露于LPS或PCI的小鼠在72小时后恢复。相比之下，CLP治疗诱导的效果相对较少，但炎症过程更长。

结论：当对急性炎症的新疗法的影响感兴趣时，全身炎症的LPS模型最适合。当使用CLP模型更接近地模拟人类脓毒症时，应采用更长的时间过程，因为治疗会导致全身炎症延迟发展。

关键词：CLP；细胞因子；LPS；氧化应激；PCI；全身炎症。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

该研究是在图林根动物保护委员会（批准号：02–044/14）的许可下进行的。遵循了实验动物护理原则、德国动物保护法以及第2010/63/EU号指令。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

作者声明，没有任何利益冲突会影响所报告研究的公正性。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
图1
一般情况和系统参数。小鼠接受LPS、PCI、CLP治疗或不治疗（对照组）。炎症发作后0 h（对照组）、2 h、4 h、6 h、12 h、24 h、48 h和72 h，临床严重程度评分(一)评估并处死小鼠。从全血中测定血糖含量(b条)获取血清进行TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10、CXCL12和ALAT测定(c-h公司). 数据分别以平均值±标准差（SD）或四分位范围中位数（CSS）表示；n个=每组和每个时间点4-6。通过使用非参数Kruskal-Wallis检验和两两Mann-Whitney U检验确定统计显著性。对各组与对照组进行统计比较，结果如下：LPS（星号，*）、PCI（加号，+）、CLP（菱形，#）。A类第页值<0.05（*，+，#）被认为具有统计学意义；一第页值<0.01（**，++，##）和a第页进一步指定了值<0.001（***，+++，###）
图2
图2
不同器官的氧化应激。在指定的时间点，处死小鼠并收集不同器官，以分析由硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）测定的脂质过氧化产物的组织含量(一,c（c）,e、 克). 此外，还评估了谷胱甘肽状态并计算了GSH/GSSG比率(b条,d、 f、h). 数据以平均值±标准偏差（SD）表示，n个=每组和每个时间点4-6。通过使用非参数Kruskal-Wallis检验和两两Mann-Whitney U检验确定统计显著性。对各组与对照组进行统计比较，结果如下：LPS（星号，*）、PCI（加号，+）、CLP（菱形，#）。A类第页值<0.05（*，+，#）被认为具有统计学意义；一第页值<0.01（**，++，##）和a第页进一步指定了值<0.001（***，+++，###）
图3
图3
肝脏中血红素加氧酶-1的表达和活性以及总脂肪含量。在指定的时间点，处死小鼠，收集肝脏进行进一步的生化和组织学分析。显示LPS、PCI或CLP治疗后0 h、24 h和72 h，4–6个不同组织样本中的一个样本的HO-1表达染色的代表性显微照片（免疫组织化学（红棕色），苏木精复染，原始放大：(一, 400×)). 此外，如材料和方法部分所述，在9000 g肝匀浆上清液中评估HO-1活性(b条). 作为脂肪含量的近似测量，测定了9000g肝脏上清液中的浊度值(c（c）)进行HE染色。中的显微照片(d日)显示了内毒素处理小鼠24小时后的典型肝脏，显示出大量脂肪滴。数据以平均值±标准偏差（SD）表示，n个=每组和每个时间点4-6。通过使用非参数Kruskal-Wallis检验和两两Mann-Whitney U检验确定统计显著性。对各组与对照组进行统计比较，结果如下：LPS（星号，*）、PCI（加号，+）、CLP（菱形，#）。A类第页值<0.05（*，+，#）被认为具有统计学意义；一第页值<0.01（**，++，##）和a第页进一步指定了值<0.001（***，+++，###）
图4
图4
iNOS表达的免疫组织化学评价。在指定的时间点，处死小鼠，收集肝脏进行iNOS表达的免疫组织化学分析（红棕色，苏木精复染）。显示了4-6个不同组织样本中的一个样本的代表性显微照片（原始放大倍数：(一,b条)400×，箭头代表iNOS表达浸润中性粒细胞）。选择时间点0 h、4 h、12 h、24 h和72 h作为代表性时间点来显示过程。PCI治疗后的染色结果没有单独描述，但可以在附加文件3中找到，因为过程与LPS给药后观察到的过程非常相似，但唯一的区别是iNOS阳性细胞较少
图5
图5
肝脏的生物转化能力。在指定的时间点，处死小鼠，收集肝脏进行生化和组织学分析。乙基香豆素-O-脱乙基(一)，乙基吗啡-N-去甲基化(b条)和戊氧基磺酸盐-O依赖性(c（c）)9000克上清液中的活性如示例所示。数据以平均值±标准偏差（SD）表示，n个=每组和每个时间点4-6。通过使用非参数Kruskal-Wallis检验和两两Mann-Whitney U检验确定统计显著性。对各组与对照组进行统计比较，结果如下：LPS（星号，*）、PCI（加号，+）、CLP（菱形，#）。A类第页值<0.05（*，+，#）被认为具有统计学意义；一第页值<0.01（**，++，##）和a第页进一步指定了值<0.001（***，+++，###）。d日：通过免疫组织化学测定肝组织中CYP 3A2亚型的表达（红棕色，苏木精染色）。显示了4-6个不同肝组织样本中的一个样本的代表性显微照片（原始放大倍数：400倍）。选择0小时、4小时、12小时、24小时和72小时作为描述过程的代表性时间点
图6
图6
脾脏重量、谷胱甘肽状态、组织形态学和iNOS在脾脏中的表达。在指定的时间点，处死小鼠，收集脾脏进行进一步分析。(一)脾脏重量。(b、 c（c）)脾组织中的总谷胱甘肽含量和GSH/GSSG比率。数据以平均值±标准偏差（SD）表示，n个=每组和每个时间点4-6。通过使用非参数Kruskal-Wallis检验和两两Mann-Whitney U检验确定统计显著性。对各组与对照组进行统计比较，结果如下：LPS（星号，*）、PCI（加号，+）、CLP（菱形，#）。A类第页值<0.05（*，+，#）被认为具有统计学意义；一第页值<0.01（**，++，##）和a第页进一步指定了值<0.001（***，+++，###）。(d日)HE染色显示内毒素小鼠4h后红髓内有大量红细胞，CLP后作用不明显。(电子)LPS和CLP治疗24小时后脾脏iNOS表达（免疫组织化学[红棕色]，苏木精复染）。显示了4-6个不同组织样本中的一个样本的代表性显微照片（原始放大倍数：400×）
图7
图7
脾脏中半胱天冬酶-3的表达被切断。在指定的时间点，处死小鼠，收集脾脏进行免疫组织学分析。显示了4–6个不同组织样本中一个样本的代表性显微照片，这些组织样本被染色用于裂解caspase-3的表达（红棕色，苏木精复染；原始放大倍数：400倍）。选择0h、4h、12h、24h和72h作为描述过程的代表性时间点。此外，添加箭头以获得表达该酶的细胞数量的概述
图8
图8
CXCR4在脾脏中的表达。在指定的时间点，处死小鼠，收集脾脏进行免疫组织学分析。显示了4-6个不同组织样本中一个样本的代表性显微照片，该样本染色用于CXCR4表达（红棕色，苏木精复染；原始放大倍数：400倍）。选择0h、4h、12h、24h和72h作为描述过程的代表性时间点。此外，添加箭头标记被可染体巨噬细胞吞噬的CXCR4阳性细胞，并使用较大的箭头显示浸润免疫细胞在稍后时间点表现出膜结合CXCR4表达
图9
图9
72小时后，CD68、F4/80、CD8、TNF-α、CD3和CXCL12在脾脏中表达。在指定的时间点，处死小鼠，收集脾脏进行免疫组织学分析。显示了4–6个不同组织样本中的一个在炎症发作72小时后染色的CD68、F4/80、CD8、TNF-α、CD3和CXCL12表达的代表性显微照片（红棕色，苏木精复染；原始放大倍数：400倍）
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